關(guān)于再障礙性貧血（關(guān)于再障的診斷）

大家好，樂(lè)天來(lái)為大家解答以下的問(wèn)題，關(guān)于再障礙性貧血，關(guān)于再障的診斷很多人還不知道，現(xiàn)在讓我們一起來(lái)看看吧！

再生障礙性貧血(再障)是一組以外周血全血細(xì)胞減少和骨髓造血細(xì)胞增生為特征的骨髓衰竭綜合征，無(wú)異常細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維組織增生。根據(jù)病因不同，再生障礙性貧血可分為先天性和獲得性，后者根據(jù)是否有明確誘因可進(jìn)一步分為原發(fā)性和繼發(fā)性。

獲得性再生障礙性貧血占絕大多數(shù)，往往沒(méi)有明確的病因可查，是原發(fā)性的。除非另有說(shuō)明，“再生障礙性貧血”通常指獲得性再生障礙性貧血。明確再生障礙性貧血的診斷，準(zhǔn)確的病因分類和嚴(yán)重程度分類，對(duì)制定治療措施和評(píng)估患者預(yù)后具有重要價(jià)值。

臨床上，對(duì)所有再生障礙性貧血患者都應(yīng)通過(guò)適當(dāng)?shù)脑\斷措施進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，以達(dá)到以下目的：(1)確認(rèn)獲得性再生障礙性貧血的診斷，除其他疾病伴骨髓發(fā)育不全和全血細(xì)胞減少外；Classify再生障礙性貧血的嚴(yán)重程度；(3)確定是否存在異常細(xì)胞遺傳學(xué)克隆或PNH克??；(4)延遲性先天性骨髓造血功能衰竭除外。

1.再生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：再生障礙性貧血缺乏特異性的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。從某種意義上說(shuō)，再生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上可以理解為所有其他已知骨髓造血衰竭的排除標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)際粒細(xì)胞減少癥和再生障礙性貧血研究組(1987)提出再生障礙性貧血的診斷[1]應(yīng)滿足以下三點(diǎn)中至少兩點(diǎn)的要求：血紅蛋白100g/L，血小板50x 109/L；(3)中性粒細(xì)胞1.5x109/L

如果患者外周血二級(jí)或血細(xì)胞減少，但減少程度未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，則不應(yīng)診斷為再生障礙性貧血，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。再生障礙性貧血確診后，應(yīng)進(jìn)一步確定臨床類型。目前國(guó)際上普遍采用Camitta(1976)的分類標(biāo)準(zhǔn)，將再生障礙性貧血分為重型(SAA)和非重型(NSAA)。1988年增加了極重型再生障礙性貧血(VSAA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1987年第四次全國(guó)再生障礙性貧血會(huì)議制定了我國(guó)再生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一直沿用至今。與國(guó)際再生障礙性貧血診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)相比，我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)不僅強(qiáng)調(diào)血象和骨髓檢查，還將臨床表現(xiàn)納入再生障礙性貧血分類標(biāo)準(zhǔn)，分為急性再生障礙性貧血和慢性再生障礙性貧血。國(guó)內(nèi)分類和Camitta分類有很高的一致性。后者強(qiáng)調(diào)造血功能衰竭的嚴(yán)重程度，而前者不僅強(qiáng)調(diào)造血功能衰竭的嚴(yán)重程度，還強(qiáng)調(diào)其發(fā)展的速度。從全面了解疾病的角度來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)的分類有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

需要指出的是，在典型的再生障礙性貧血中，三系外周血的血細(xì)胞呈平行下降，但在一些特殊情況下，如再生障礙性貧血的早期，這種特征并不明顯，往往先表現(xiàn)為血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。如果貧血患者的血小板計(jì)數(shù)仍正常，應(yīng)注意可能是其他疾病而非再生障礙性貧血；強(qiáng)調(diào)再生障礙性貧血患者外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞的絕對(duì)值計(jì)數(shù)。

貧血患者外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)至少100109/L可視為有效的骨髓代償，而再生障礙性貧血患者骨髓造血失代償，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)或絕對(duì)減少。某一部位一次骨髓穿刺涂片結(jié)果診斷或排除再生障礙性貧血往往不可靠，不同部位多次骨髓穿刺結(jié)果更能客觀反映全身骨髓造血。再生障礙性貧血的現(xiàn)代診斷必須包括骨髓活檢。

為了評(píng)估骨髓的造血面積并作出必要的鑒別診斷，在評(píng)估骨髓有核細(xì)胞的低增殖和肥胖時(shí)必須考慮年齡的影響，老年人骨髓造血的評(píng)估必須與外周血檢查同時(shí)進(jìn)行，或在多個(gè)部位進(jìn)行多次骨髓穿刺檢查。打字診斷

和其他疾病一樣，AA的診斷需要詳細(xì)的病史、全面細(xì)致的體格檢查和必要的輔助檢查。病史強(qiáng)調(diào)詢問(wèn)職業(yè)史、化學(xué)和放射性物質(zhì)接觸史，發(fā)病前6個(gè)月內(nèi)使用的藥物要詳細(xì)記錄。如果臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性貧血、出血和感染傾向，如全血細(xì)胞減少，體檢顯示無(wú)肝、脾和淋巴結(jié)腫大，應(yīng)考慮AA的可能性。兒童和青年患者應(yīng)懷疑先天性再生障礙性貧血，包括范可尼貧血和先天性角化病，如發(fā)育遲緩、畸形、皮膚色素沉著、粘膜白斑和指甲營(yíng)養(yǎng)不良。

血液學(xué)檢查對(duì)該病診斷的意義是毋庸置疑的。外周血要全細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。骨髓檢查應(yīng)包括骨髓涂片和骨髓活檢，這是診斷本病最重要的依據(jù)。臨床懷疑再生障礙性貧血和不典型骨髓檢查應(yīng)多部位穿刺活檢。

此外，還要檢查肝功能、病毒學(xué)、血清葉酸、維生素B12和自身抗體。對(duì)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，并對(duì)外周血和骨髓進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)，有助于進(jìn)一步明確再生障礙性貧血的診斷，排除其他臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)相似的疾病。兒童和50歲以下的年輕患者應(yīng)常規(guī)檢測(cè)環(huán)氧丁烷誘發(fā)的染色體脆性(DEB試驗(yàn))以排除范可尼貧血。

英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)提出，診斷再生障礙性貧血應(yīng)進(jìn)行以下檢查：

1.全血細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)

2.外周血涂片檢查

3.兒童需要進(jìn)行HbF%%測(cè)試

4.骨髓涂片、骨髓活檢、骨髓造血細(xì)胞染色體檢查。

5.對(duì)小于50歲的患者進(jìn)行外周血細(xì)胞染色體斷裂分析，以排除范可尼貧血。

6.流式細(xì)胞儀檢測(cè)GPI錨蛋白。

7.GPI錨定蛋白或Ham試驗(yàn)異常的患者用rous試驗(yàn)治療。

8.血清葉酸和維生素B12濃度的測(cè)定

9.肝功能

10.病毒檢測(cè)，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒、HIV、CMV等。

1.抗核抗體和抗dsDNA

12.胸部x光檢查

13.腹部超聲和超聲心動(dòng)圖

14.如果患者臨床特征一致，但對(duì)免疫抑制治療無(wú)反應(yīng)，則需要檢測(cè)外周血端粒長(zhǎng)度或分析端粒相關(guān)基因的突變，以排除先天性角化病。

AA發(fā)生在一些特殊的生理病理?xiàng)l件下，或并發(fā)其他疾病，表現(xiàn)可能不典型。如妊娠期AA、肝炎相關(guān)AA、席漢氏綜合征并發(fā)AA、肺結(jié)核并發(fā)AA等。除了貧血、出血和感染外，它們還表現(xiàn)出與并發(fā)癥有關(guān)的癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室特征，通過(guò)仔細(xì)檢查可以很容易地識(shí)別。

3.再生障礙性貧血實(shí)驗(yàn)室檢查注意事項(xiàng)：根據(jù)紅細(xì)胞的形態(tài)分類，以往將再生障礙性貧血?dú)w類為陽(yáng)性細(xì)胞陽(yáng)性色素性貧血。但由于貧血時(shí)腎臟分泌的促紅細(xì)胞生成素較多，年輕的骨髓紅細(xì)胞較早釋放到外周血中。事實(shí)上，大部分再生障礙性貧血患者的外周血紅細(xì)胞平均體積處于正常值上限或略有增加，再生障礙性貧血患者的紅細(xì)胞平均體積處于正常值下限或略有減少，說(shuō)明骨髓中殘存的造血細(xì)胞較少，常見(jiàn)于急性重型再生障礙性貧血。在未經(jīng)治療的再生障礙性貧血患者中，外周血涂片中很少檢測(cè)到有核紅細(xì)胞。如果外周血出現(xiàn)有核紅細(xì)胞，要仔細(xì)詢問(wèn)既往治療史，懷疑其他疾病，仔細(xì)鑒別。

強(qiáng)調(diào)網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值檢驗(yàn)。外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞比率未校正正常甚至輕微升高不應(yīng)作為診斷再生障礙性貧血的依據(jù)。貧血患者網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)低于100109/L應(yīng)考慮骨髓造血衰竭的可能。再生障礙性貧血的骨髓是向心性造血萎縮，而造血干細(xì)胞的過(guò)程

再生障礙性貧血骨髓紅細(xì)胞可出現(xiàn)發(fā)育異常的輕微形態(tài)學(xué)改變，而粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞形態(tài)大多無(wú)明顯異常。評(píng)價(jià)再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征(MDS)的鑒別診斷，必須考慮治療反應(yīng)和藥物的影響，尤其是細(xì)胞生長(zhǎng)因子(如EPO、G-CSF等。)對(duì)細(xì)胞形態(tài)變化的影響。

應(yīng)重視骨髓顆粒和骨髓脂肪滴對(duì)再生障礙性貧血的診斷價(jià)值。骨髓明顯脂肪化，骨髓顆?？仗?，非造血細(xì)胞明顯增多，傾向于診斷再生障礙性貧血。再生障礙性貧血骨髓液稀薄，油滴增多，但很少穿刺，抽吸困難。骨髓“干吸”要注意骨髓纖維化或骨髓轉(zhuǎn)移。骨髓活檢，好的骨髓標(biāo)本至少要有1 ~ 2厘米長(zhǎng)。除了常規(guī)的骨髓組織結(jié)構(gòu)染色、有核細(xì)胞增殖程度、各系細(xì)胞比例評(píng)估和異常細(xì)胞檢查外，CD34、CD117、CD68、髓過(guò)氧化物酶、溶菌酶等抗體的免疫組織化學(xué)染色有助于區(qū)分再生障礙性貧血和MDS。

骨髓中CD34細(xì)胞比例的增加和CD34細(xì)胞形成簇的趨勢(shì)表明造血功能衰竭是由MDS而不是再生障礙性貧血引起的。50%的再生障礙性貧血患者和部分中、低危MDS患者的造血細(xì)胞可以有微小的PNH克隆而不溶血。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)造血細(xì)胞錨CD55和CD59缺失有助于評(píng)估PNH克隆的大小。微小PNH克隆的存在和基于敏感分子生物學(xué)方法的PIG-A基因突變的檢測(cè)不能區(qū)分再生障礙性貧血和MDS。再生障礙性貧血骨髓造血細(xì)胞明顯減少，難以獲得足夠的有絲分裂像，容易導(dǎo)致常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查失敗。

4.再生障礙性貧血與先天性骨髓造血功能衰竭的鑒別：許多其他血液病和非血液病可與再生障礙性貧血相似，需要鑒別，但通過(guò)仔細(xì)的病史詢問(wèn)、體格檢查和相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查，不難鑒別。在兒童和青壯年中，獲得性再生障礙性貧血和先天性造血功能衰竭不僅預(yù)后不同，治療策略和方法也有明顯差異，有時(shí)極難區(qū)分。

先天性骨髓造血衰竭是一組罕見(jiàn)的遺傳性異質(zhì)性疾病，以先天性軀體畸形、骨髓造血衰竭和腫瘤易感性為特征。那些顯示外周血細(xì)胞減少和骨髓造血細(xì)胞增生的患者主要見(jiàn)于范可尼貧血(FA)和先天性角化病(DC)。FA的發(fā)生率高于出生或兒童期，并且進(jìn)行性地發(fā)生一系列或多系列的血細(xì)胞減少。軀體形式畸形患者不易漏診，但約20%的FA患者無(wú)軀體形式畸形，甚至部分患者成年后開(kāi)始出現(xiàn)再生障礙性貧血的血液學(xué)改變(據(jù)報(bào)道發(fā)病年齡最高為49歲)，容易漏診和誤診。因此，英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)2009年再生障礙性貧血診療指南建議，所有青壯年和兒童均應(yīng)常規(guī)篩查FA，篩查年齡上限由35歲修訂為50歲。

FA患者表現(xiàn)為自發(fā)性染色體斷裂，對(duì)DEB、MMC等DNA交聯(lián)劑高度敏感。用DEB和MMC治療的FA患者外周血淋巴細(xì)胞染色體斷裂明顯增加，這是目前診斷FA的金標(biāo)準(zhǔn)。染色體斷裂試驗(yàn)可用于外周血或骨髓細(xì)胞、羊膜細(xì)胞、絨毛膜細(xì)胞、胎兒血細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞。

此外，F(xiàn)A患者淋巴細(xì)胞阻滯于G2/M期，G2期明顯延長(zhǎng)。流式細(xì)胞儀檢測(cè)FA患者細(xì)胞周期，提示細(xì)胞聚集于G2/M期，可用于FA的診斷。免疫印跡顯示FANCD2-L核心復(fù)合物中的任何蛋白缺失都不能檢測(cè)到FANCD2-L，可以快速檢測(cè)核心復(fù)合物中的蛋白缺失來(lái)診斷FA，并初步確定FA的可能類型。彗星試驗(yàn)是單細(xì)胞凝膠電泳，可以快速檢測(cè)DNA損傷，也可以

典型的DC患者常表現(xiàn)為三聯(lián)征：趾甲角化、皮膚色素沉著、口腔白斑，診斷容易；沒(méi)有明顯身體異常的骨髓衰竭患者很難確診。用流式細(xì)胞儀和熒光原位雜交檢測(cè)外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度是目前最好的診斷方法[5]。聯(lián)合檢測(cè)和分析白細(xì)胞(總淋巴細(xì)胞、CD45RA /CD20-幼稚T細(xì)胞和CD20 B細(xì)胞)的端粒長(zhǎng)度在診斷DC中具有高靈敏度和特異性，這可以與其他骨髓造血衰竭相區(qū)別。

目前，與DC發(fā)病相關(guān)的基因有4個(gè)：X連鎖遺傳的DKC1基因，常染色體顯性遺傳的TERC和TERT基因，常染色體隱性遺傳的NOP10基因。上述基因突變檢測(cè)將更有助于DC的診斷。目前，大多數(shù)單位不開(kāi)展白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度和DC相關(guān)基因突變的檢測(cè)作為常規(guī)臨床檢查項(xiàng)目。因此，建議至少對(duì)免疫抑制治療無(wú)效的患者進(jìn)行檢查，以幫助明確診斷，制定再治療方案。

5.再生障礙性貧血、低增殖性MDS和低增殖性白血?。簱?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，急性髓系白血病(AML)和MDS患者分別有63%、24%、13%和36%、35%、29%的骨髓有明顯的高細(xì)胞、正常細(xì)胞和低細(xì)胞增生。

低增殖性AML和低增殖性MDS常表現(xiàn)為明顯的外周血細(xì)胞減少。由于骨髓中有核細(xì)胞明顯減少，用基于發(fā)育異常細(xì)胞形態(tài)學(xué)鑒定和原始細(xì)胞%計(jì)數(shù)的常規(guī)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)很難將其與再生障礙性貧血區(qū)分開(kāi)來(lái)。骨髓活檢對(duì)這些患者的診斷和鑒別診斷是非常重要和必要的。FAB協(xié)作組建議采用以下方法來(lái)區(qū)分低增殖性AML/MDS和再生障礙性貧血(表2):

1.如果外周血涂片中出現(xiàn)清晰的原粒細(xì)胞，應(yīng)考慮為低增殖性MDS或AML。

2.如果骨髓中粒細(xì)胞病態(tài)造血(如粒細(xì)胞減少癥、假性Pelger畸形)的比例超過(guò)粒細(xì)胞的10%，則應(yīng)考慮低增殖性MDS或AML。

3.如果骨髓有病理性造血，原粒細(xì)胞數(shù)在1%-20%之間，則診斷為MDS；

4.AA骨髓的粒細(xì)胞系統(tǒng)和巨核細(xì)胞系統(tǒng)形態(tài)不能異常，但紅系允許中度病理性造血，如多核紅細(xì)胞、胞漿H-J小體、細(xì)胞間橋(細(xì)胞間橋是細(xì)胞病理性造血的一種表現(xiàn)——這是解釋，不在文中)等。

5.骨髓中出現(xiàn)環(huán)狀鐵顆粒紅細(xì)胞(核周5顆?；蚝酥?/3顆粒)是骨髓紅系的病理性造血，不能診斷為AA。

6.骨髓活檢必須獲得至少1 ~ 2 cm的有效骨髓組織，才能保證在100倍光學(xué)顯微鏡下能區(qū)分再生障礙性貧血或其他骨髓衰竭疾病。

7.如果在骨髓活檢中檢測(cè)到2個(gè)以上的原始細(xì)胞群(至少3個(gè)以上的原始細(xì)胞)，應(yīng)考慮MDS或AML。

再生障礙性貧血的診斷沒(méi)有單一的特異性指標(biāo)。對(duì)于外周血細(xì)胞減少、骨髓造血功能衰竭的患者，一定要仔細(xì)詢問(wèn)病史，進(jìn)行體格檢查，進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，排除引起類似表現(xiàn)的其他疾病，才能確診再生障礙性貧血。明確再生障礙性貧血的診斷后，應(yīng)根據(jù)外周血象參數(shù)和骨髓造血面積進(jìn)一步對(duì)再生障礙性貧血的嚴(yán)重程度進(jìn)行分類，從而制定治療方案。對(duì)于細(xì)胞遺傳學(xué)克隆異?；蛭⑿NH克隆的再生障礙性貧血患者，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，警惕病情變化。兒童和青壯年再生障礙性貧血應(yīng)盡可能與先天性骨髓造血衰竭歸為一個(gè)亞型。重癥和極重癥患者推薦造血干細(xì)胞移植。對(duì)于再生障礙性貧血患者或收集的資料不能完全確診的非典型病例，可轉(zhuǎn)介綜合學(xué)科專家進(jìn)行會(huì)診。

表1再生障礙性貧血的嚴(yán)重程度分類

診斷標(biāo)準(zhǔn)

澳大利亞標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(huì)

骨髓

正常細(xì)胞面積的25%；

表二。再生障礙性貧血鑒別診斷

外周血涂片

數(shù)100個(gè)細(xì)胞。

計(jì)算粒細(xì)胞發(fā)育異常的比例。

檢查原粒細(xì)胞。

骨髓檢查

數(shù)500個(gè)細(xì)胞。

檢查粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞是否有病理性造血，統(tǒng)計(jì)其在該行中的比例。

鐵染色檢查是否有環(huán)狀鐵顆粒幼細(xì)胞。

骨髓活檢

檢查骨髓細(xì)胞成分。

檢查是否有原細(xì)胞易位(ALIP)，建議免疫組化染色：CD34，CD117，MPO。

網(wǎng)織蛋白染色檢查是否有骨髓纖維化。

其他檢查

細(xì)胞遺傳學(xué)的FISH檢查

流式細(xì)胞術(shù)檢查

PNH克隆的檢查

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