研究人員發(fā)現(xiàn)預(yù)防苯丙酮尿癥的新因素 提供新的治療策略

德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的新因素，可以調(diào)節(jié)苯丙氨酸代謝，從而預(yù)防遺傳性代謝紊亂苯丙酮尿癥 (PKU)。該研究還提出了一種可能對(duì)某些 PKU 患者有效的新療法的可能途徑。

今天發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的這項(xiàng)研究表明，長(zhǎng)鏈非編碼 RNA (lncRNA) HULC 直接調(diào)節(jié)代謝酶苯丙氨酸羥化酶 (PAH)。lncRNA 的丟失導(dǎo)致過(guò)量的苯丙氨酸和癥狀與模型系統(tǒng)中的 PKU 一致，而應(yīng)用 HULC 的合成模擬物恢復(fù)了 PAH 活性并降低了苯丙氨酸水平。

“人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到長(zhǎng)鏈非編碼 RNA 在多種人類疾病中的作用，但這是首次發(fā)現(xiàn)與 PKU 相關(guān)的任何長(zhǎng)鏈非編碼 RNA，”共同資深作者、副研究員 Liuqing Yang 博士說(shuō)。分子與細(xì)胞腫瘤學(xué)教授。“我們的研究不僅表明 HULC 在 PKU 中發(fā)揮著非常重要的作用，而且我們可能能夠?qū)⑦@一發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于為迫切需要它們的患者開(kāi)發(fā)新的治療方法。”

長(zhǎng)鏈非編碼 RNA 是一種 RNA 形式，它不編碼蛋白質(zhì)，而是在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮多種調(diào)節(jié)作用。研究人員對(duì)鑒定具有重要生物學(xué)功能的 lncRNA 感興趣，通過(guò)分析在生命早期和成年期在各種器官中表達(dá)的 lncRNA 來(lái)開(kāi)始這項(xiàng)研究。

他們發(fā)現(xiàn) HULC 及其鼠等效對(duì)在成年肝臟中高度表達(dá)。假設(shè)這種 lncRNA 可能充當(dāng)腫瘤抑制因子，研究人員在小鼠模型中基因刪除了 Pair。然而，Pair 基因敲除并沒(méi)有發(fā)展為肝癌，而是發(fā)展出與 PKU 一致的代謝癥狀。

苯丙酮尿癥及其輕度變異型高苯丙氨酸血癥 (HPA) 是遺傳性代謝紊亂，其特征是無(wú)法將氨基酸苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸。這些情況影響大約每 10,000 名嬰兒中的 1 名，其中大多數(shù)嬰兒的 PAH 基因發(fā)生突變。未經(jīng)治療的 PKU 會(huì)導(dǎo)致腦損傷、智力障礙、癲癇發(fā)作以及行為或精神??障礙。然而，唯一可用的治療方法是限制蛋白質(zhì)飲食和/或補(bǔ)充 BH4— PAH 輔因子。

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