與女性延長(zhǎng)生殖壽命相關(guān)的基因

女性經(jīng)歷更年期的年齡對(duì)生育能力至關(guān)重要，并影響女性的健康老齡化，但科學(xué)家們很難研究生殖衰老，對(duì)潛在生物學(xué)的了解也很有限。

現(xiàn)在，科學(xué)家們已經(jīng)確定了近 300 種影響女性生殖壽命的基因變異。此外，在小鼠中，他們成功地操縱了與這些變異相關(guān)的幾個(gè)關(guān)鍵基因，以延長(zhǎng)它們的生殖壽命。

他們的研究結(jié)果今天發(fā)表在《自然》雜志上，大大增加了我們對(duì)生殖衰老過(guò)程的了解，并提供了改進(jìn)預(yù)測(cè)哪些女性可能比其他女性更早進(jìn)入更年期的方法。

雖然預(yù)期壽命在過(guò)去 150 年中顯著增加，但大多數(shù)女性自然絕經(jīng)的年齡一直保持在 50 歲左右。女性與生俱來(lái)的所有卵子都會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸消失。一旦大部分卵子消失，更年期就會(huì)發(fā)生，但自然生育能力下降得更早。

合著者、哥本哈根大學(xué)的伊娃霍夫曼教授說(shuō)：“很明顯，修復(fù)卵子中受損的 DNA 對(duì)于建立女性出生時(shí)的卵子庫(kù)以及它們?cè)谝簧衼G失的速度非常重要。更好地了解生殖衰老所涉及的生物學(xué)過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致生育治療選擇的改進(jìn)。”

這項(xiàng)研究是由來(lái)自 180 多個(gè)機(jī)構(gòu)的學(xué)者參與的全球合作完成的，由?？巳卮髮W(xué)、劍橋大學(xué) MRC 流行病學(xué)部門(mén)、巴塞羅那自治大學(xué)生物技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)研究所共同領(lǐng)導(dǎo)，以及哥本哈根大學(xué) DNRF 染色體穩(wěn)定性中心。他們的發(fā)現(xiàn)確定了與生殖壽命相關(guān)的新遺傳變異，將已知數(shù)量從 56 增加到 290。

通過(guò)分析來(lái)自包括UK Biobank和23andMe在內(nèi)的許多研究的數(shù)十萬(wàn)女性的數(shù)據(jù)集，新發(fā)現(xiàn)成為可能. 來(lái)自 23andMe 的數(shù)據(jù)由選擇參與研究的客戶提供。雖然大多數(shù)來(lái)自歐洲血統(tǒng)的女性，但他們也檢查了近 80,000 名東亞血統(tǒng)女性的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了大致相似的結(jié)果。

研究小組發(fā)現(xiàn)，許多涉及的基因都與 DNA 修復(fù)過(guò)程有關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)，這些基因中的許多基因在出生前即創(chuàng)造人類(lèi)卵子儲(chǔ)存時(shí)就處于活躍狀態(tài)，而且在整個(gè)生命過(guò)程中也是如此。值得注意的例子是來(lái)自兩個(gè)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)通路——CHEK1 和 CHEK2——的基因，它們調(diào)節(jié)著各種各樣的 DNA 修復(fù)過(guò)程。敲除一個(gè)特定基因 (CHEK2) 使其不再起作用，并過(guò)度表達(dá)另一個(gè) (CHEK1) 以增強(qiáng)其活性，每個(gè)基因都會(huì)使小鼠的生殖壽命延長(zhǎng)約 25%。小鼠生殖生理學(xué)在關(guān)鍵方面與人類(lèi)不同，包括小鼠沒(méi)有更年期。然而，該研究還研究了天然缺乏活性 CHEK2 基因的女性，發(fā)現(xiàn)她們平均進(jìn)入更年期 3。

來(lái)自巴塞羅那自治大學(xué)的合著者 Ignasi Roig 教授說(shuō)： “我們看到，在小鼠繁殖方面，產(chǎn)生參與修復(fù)受損 DNA 的蛋白質(zhì)的兩個(gè)基因以相反的方式工作。具有更多 CHEK1 蛋白的雌性小鼠出生時(shí)卵子更多，它們自然消耗的時(shí)間更長(zhǎng)，因此繁殖壽命延長(zhǎng)。然而，雖然第二個(gè)基因 CHEK2 具有類(lèi)似的效果，可以讓卵子存活更長(zhǎng)時(shí)間，但在這種情況下，該基因已被敲除，因此不會(huì)產(chǎn)生任何蛋白質(zhì)，這表明 CHEK2 激活可能會(huì)導(dǎo)致成年小鼠的卵子死亡。”

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