UT Southwestern 研究人員的新發(fā)現有助于更好地了解癌癥最常見的突變遺傳驅動因素之一如何傳遞導致疾病的信號。
該研究發(fā)表在Nature Structural & Molecular Biology 上，重點關注一個稱為 RAS 的蛋白質家族，該家族在 20% 至 25% 的癌癥中發(fā)生突變，尤其是在胰腺癌、結腸直腸癌和肺癌等致命癌癥中。
“迫切需要一個開發(fā) RAS 抑制劑策略的框架，因為最近批準的 RAS 抑制劑如索托拉西只對一種特定突變起作用，而許多其他 RAS 突變也會導致癌癥，”醫(yī)學博士、醫(yī)學博士 Kenneth Westover說。，放射腫瘤學和生物化學副教授，德克薩斯州西南部哈羅德 C.西蒙斯綜合癌癥中心化學和癌癥研究項目成員，以及該研究的作者。“這項工作為開發(fā)新的靶向 RAS 抑制劑以解決致命癌癥(如胰腺癌和結腸癌)的主要驅動因素奠定了基礎。”
從 2012 年開始，Westover 博士的實驗室與 Dana-Farber 癌癥研究所合作開發(fā)與特定 RAS 突變體結合的藥物，其中 RAS 蛋白第 12 位的甘氨酸氨基酸變?yōu)榘腚装彼幔此^的 KRAS G12C .
“半胱氨酸是一種獨特的氨基酸，它使我們能夠使用特殊的化學物質不可逆地附著藥物。其他主要的癌癥相關 RAS 突變并沒有給我們同樣的立足點，“韋斯托弗博士說。
他的實驗室的工作幫助推動了該領域的發(fā)展，該領域在 5 月份獲得了一種 KRAS G12C 抑制劑索托拉西的批準。廣泛預期類似藥物阿達格拉西的批準。
在最新的研究中，Westover 實驗室試圖了解致癌 RAS 突變體如何將不適當的信號從細胞表面?zhèn)鬟f到細胞核。作為機制的一部分，大蛋白質簇的形成是已知的，但簇的結構是未知的。Westover 博士及其合作者使用計算機模擬得出 RAS 組件的原子結構模型，并使用生物系統(tǒng)驗證該模型。
“這種結構模型現在可供更廣泛的 RAS 研究界使用。我們希望它能讓研究人員測試關于 RAS 如何在正常生理學中起作用的新想法，以及針對致癌 RAS 突變的新策略，”西蒙斯癌癥中心主任、醫(yī)學博士 Carlos L. Arteaga說。
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