一個快樂的細胞是一個平衡的細胞，但是對于它產(chǎn)生的每一個巨大的扭曲的蛋白質(zhì)，它必須撕裂舊的細胞。這意味著拆開一種復雜的類似椒鹽卷餅的物質(zhì)進行回收。Cdc48在釋放用過的蛋白質(zhì)中起著關(guān)鍵作用。
Cdc48就像細胞的瑞士軍刀，可以與許多不同的底物相互作用。到目前為止，我們還沒有完全理解它是如何工作的?！北说蒙颍┦?，猶他大學生物化學助理教授，本文資深作者。
沈領(lǐng)導的多機構(gòu)研究團隊確定了Cdc48的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，以便可視化其在部署蛋白質(zhì)時的起伏。研究結(jié)果可以在6月27日的《科學》雜志在線版上獲得。
“我們開始這樣做是因為我們關(guān)心分子機器是如何工作的，”沈說?！耙驗榕R床意義，我們決定在Cdc48中運行?！?
多年來，研究人員已經(jīng)知道Cdc48中的單點突變可以級聯(lián)成嚴重的疾病，包括肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和Charcot-Marie-Tooth疾病2Y型。
“人類Cdc48與許多疾病有關(guān)，它是開發(fā)癌癥治療方法的目標，”該研究的合著者、美國大學杰出的生物化學教授克里斯托弗希爾(Christopher Hill)說?！拔覀円呀?jīng)確定的結(jié)構(gòu)可以用來促進開發(fā)更有效的抑制劑和治療劑的努力?！?
在這項研究中，研究小組直接從酵母細胞(釀酒酵母)中純化Cdc48，并用冷凍電鏡快速冷凍后拍攝不同構(gòu)型的純化顆粒的快照。
利用這種方法，研究小組演示了Cdc48如何通過手動傳送帶運動將蛋白質(zhì)穿過化合物的中心孔來部署蛋白質(zhì)。在楊百翰大學的合作者將質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學應用于同一收獲的復合物以暴露匿名的蛋白質(zhì)非活性蛋白磷酸酶1復合物之前，他們正在成像的恢復糾纏是一個謎?！凹毎ㄟ^制造這些復合體為我們做了艱苦的工作，”沈說?！耙驗檫@種方法非?？?，我們在開發(fā)蛋白質(zhì)底物的過程中捕獲了Cdc48?！?
沈認為，這些結(jié)果適用于人類細胞，因為Cdc48高度保守?！拔覀兿嘈盼覀冊谶@里解決的結(jié)構(gòu)看起來非常類似于我們身體現(xiàn)在表達的結(jié)構(gòu)，”他說。
研究小組無法想象整個復合體，因為Cdc48幾乎同時與多個結(jié)合配偶體相互作用。這種有效的多任務(wù)處理模糊了重建；不過，沈希望繼續(xù)探索Cdc48如何與眾多合作伙伴大致同時建立聯(lián)系。
“最酷的部分是，這項[工作]證明了我們可以直接從細胞中提取蛋白質(zhì)，并以其原始狀態(tài)對其進行成像，”沈說?！拔艺J為這是低溫電磁場的未來?！?
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