戰(zhàn)勝抗癌藥物的分子膠水

科學家發(fā)現(xiàn)了一種小分子藥物，可以防止癌細胞對化療產(chǎn)生耐藥性。耐藥性是癌癥復發(fā)的主要原因，導致多達90%的死亡與該疾病有關。

這種新的化合物已經(jīng)在黑色素瘤的動物模型中進行了測試，這可以使目前的化療更加有效。其功能是防止癌癥存活、進化和適應順鉑等傳統(tǒng)化療藥物造成的DNA損傷。

生物化學教授和高級研究合著者周培博士說：“化療通常第一次有效，但隨后癌癥變異并對藥物產(chǎn)生耐藥性，下一次也是下一次?！?。杜克大學醫(yī)學院。

“這讓我想起了博格特，從《哈利波特》中的變形人從一件可怕的事情變成了另一件。這種方法的妙處在于，你基本上是把博格特定格在它現(xiàn)在的形態(tài)，這樣你就可以完全殺死它?！?

這項研究發(fā)表在6月6日的《細胞》雜志上。

最簡單的形式，癌細胞是正常細胞，正在逐漸失去控制。每當這些細胞分裂時，其中的脫氧核糖核酸必須被復制，以在每個新細胞中產(chǎn)生一個新的副本。第一種化療藥物是基于快速生長的癌細胞對脫氧核糖核酸損傷更敏感的事實。像順鉑這樣的藥物被設計用來破壞脫氧核糖核酸，因此敏感的復制機器通常負責復制每一條鏈。如果DNA復制停止太久，細胞分裂停止，細胞死亡。

這種策略殘忍而有效，在某些情況下甚至有效。但是從長遠來看，它經(jīng)常會失敗，因為癌細胞甚至可以在存在脫氧核糖核酸損傷的情況下找到增殖的方法。

“癌細胞經(jīng)常會更換高保真復制機器，這種機器通常會復制，可以用松散的替代品覆蓋病灶，繼續(xù)復制，”周說。"結(jié)果，這些細胞存活了下來，但DNA發(fā)生了突變."

由于這種稱為交叉損傷合成的過程是癌癥耐藥的主要原因，因此成為癌癥研究的主要研究領域。科學家們已經(jīng)確定了一種名為Rev1的關鍵蛋白質(zhì)，甚至通過基因手段破壞了它——這項工作是在兩項研究的高級合著者、麻省理工學院的格雷厄姆c沃克和邁克爾t赫曼的實驗室中完成的。然而，試圖用小分子做同樣的事情從未成功，可能是因為蛋白質(zhì)缺乏明顯的結(jié)合口袋，可以使用潛在的藥物。

在這項研究中，周和他在杜克大學、麻省理工學院和羅德島大學的合作者決定嘗試尋找一種小分子來阻止或抑制Rev1。他們篩選了10000種小分子化合物，驚訝地發(fā)現(xiàn)其中一種——一種叫做JH-RE-06的分子——似乎解決了這個問題。

研究人員使用一種叫做x光結(jié)晶學的技術來觀察Rev1和JH-RE-06之間意想不到的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，當Rev1與JH-RE-06相互作用時，它會與自身的另一個副本配對或二聚化，形成一個以前不存在的組合口袋。當Rev1被鎖定在這種二聚體中時，它就不再能幫助癌細胞存活并獲得其形狀轉(zhuǎn)化能力。

研究人員隨后在人類癌細胞系中測試了這種新分子，并證明它增強了幾種形式的化療殺死細胞的能力，但也抑制了它們在脫氧核糖核酸破壞藥物存在下的突變能力。最后，他們在人類黑色素瘤的小鼠模型中進行了測試。他們發(fā)現(xiàn)，不僅用順鉑和JH-RE-06治療的小鼠腫瘤停止生長，而且這些小鼠壽命更長。

該研究的資深合著者、杜克大學化學教授洪繼勇博士說，他們目前正在制造JH-RE-06版本，這種版本具有增強的藥理特性，可以使它們成為更有吸引力的藥物。“這是原型的一個很好的證明，它可以靶向這種蛋白質(zhì)，但我們還有很多工作要做，才能把這種先導化合物變成一種可行的候選藥物，我們可以把它帶到臨床上?！?

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