微生物如何產(chǎn)生抗癌關(guān)鍵化合物？

幾十年來，科學家和醫(yī)生已經(jīng)知道土壤中的細菌可以產(chǎn)生鏈脲佐菌素，這是一種抗生素化合物，也是某些類型胰腺癌的重要治療方法。

然而，目前還不清楚細菌是如何做到的。

在化學和化學生物學教授艾米麗巴爾斯克斯(Emily Balskus)的帶領(lǐng)下，一個研究團隊解決了這一過程，首次展示了該化合物是通過酶促途徑產(chǎn)生的，并揭示了驅(qū)動這一過程的新化學過程。這項研究發(fā)表在2月7日《自然》雜志上的一篇論文中。

使這種分子成為有效抗癌劑的是一種叫做亞硝胺的化學結(jié)構(gòu)——巴羅斯庫斯稱之為這種分子的反應(yīng)性“彈頭”。

眾所周知，亞硝胺在許多其他化合物中具有很高的反應(yīng)性和毒性，除了癌癥治療外，最常見的致癌物是從煙草到腌肉。

巴爾斯庫斯說：“這種化學主題具有重大的生物學意義，已經(jīng)得到了徹底的研究。“在我們工作之前，這種化學基序是如何在生物系統(tǒng)中產(chǎn)生的想法涉及非酶化學——它只是在適當?shù)臈l件下發(fā)生?！?

然而，巴爾斯庫斯和他的同事懷疑這個故事可能更復(fù)雜，并開始探索細菌是否進化成一種自然的方式來產(chǎn)生亞硝胺化合物。

“這是我們在這篇文章中發(fā)現(xiàn)的，”她解釋道?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)了細菌用來構(gòu)建鏈脲佐菌素的生物合成基因和生物合成酶。

“就如何打造這個功能組而言，透露出來的是一個巨大的驚喜，”她繼續(xù)說道?！耙驗槭聦嵶C明，它是由一種酶以非常不同的方式產(chǎn)生的亞硝胺組成的。這種反應(yīng)在生物學或合成化學領(lǐng)域的先例非常有限。”

巴爾斯庫斯和他的同事發(fā)現(xiàn)了一種鐵依賴酶，它有兩個不同的結(jié)構(gòu)域，每個結(jié)構(gòu)域催化這一過程中的不同步驟。

Balskus說：“這兩個領(lǐng)域與酶中的其他化學相關(guān)，但在蛋白質(zhì)的背景下，它們正在做一些非常新的事情。"一般來說，從純化學的角度來看，它是一種非常令人興奮的酶."

她補充說，從生物學的角度來看，這同樣令人興奮，因為這是生物學第一次進化出產(chǎn)生亞硝胺的特定方式。

巴爾斯庫斯說：“當我們在細菌基因組中尋找看起來像這樣的酶時，我們會看到許多這樣的酶，包括人類病原體中的一些基因簇和與植物共生的生物體?！耙虼耍覀兯坪鯖]有完全意識到大自然是如何使用這類化合物的。人們發(fā)現(xiàn)有特殊的酶來制造這種類型的功能團，它可能由如此多種微生物組成的事實表明，它因其生物學而發(fā)揮著重要作用?！?

Balskus說，展望未來，她正與合作者合作，在分子水平上理解酶的作用，并更好地理解亞硝胺生產(chǎn)的中間步驟。

巴爾斯庫斯還想研究其他細菌——尤其是人類病原體——是否以及如何依賴類似的酶來產(chǎn)生潛在的有毒化合物。

她說：“我們想回答的問題是，這種新的酶是否允許人類病原體做一些破壞宿主的事情?！艾F(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這些基因簇，我們可以開始問這些含有N-亞硝胺的其他化合物可能在做什么。”

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