可以被藥物靶向的離散基因突變僅在一小部分癌癥類型中被發(fā)現(xiàn)。但是這些突變依賴于非突變基因的下游網絡才能導致癌癥。這些下游基因——以及它們錯綜復雜的相互作用——可能在許多癌癥中很常見，并可能為癌癥治療帶來巨大的飛躍。
該研究的主要作者之一，Hartmut “Hucky” Land 博士，他是威爾莫特癌癥研究所的副主任和羅徹斯特大學醫(yī)學中心生物醫(yī)學遺傳學的羅伯特和多蘿西馬克教授，并曾在確定癌癥的共同核心特征超過 10 年。他的目標是找到癌癥的共同弱點并加以利用。
“靶向使細胞癌變所必需的非突變蛋白質是一種更廣泛的方法，可用于多種癌癥，”蘭德說，“但很難找到這些非突變的必需基因。”
這就是 Land 求助于威爾莫特癌癥研究所研究員、URMC 生物統(tǒng)計學和計算生物學副教授Matthew McCall 博士、MHS 的原因。McCall 是該研究的另一位主要作者，他開發(fā)了一種新的網絡建模方法，稱為 TopNet，該小組將其與細胞和小鼠的基因實驗配對，以確定與功能相關的基因網絡。
蘭德的小組之前確定了一組非常多樣化的非突變基因，這些基因對癌癥至關重要。在這項研究中，該小組想看看這些基因是如何相互作用的——從 20 個基因的子集開始。在培養(yǎng)的細胞中增加或減少一種基因的表達會對組中其他基因的表達水平產生多種影響。
“有太多的互動，你可能會浪費大量的時間、精力和金錢來測試可能沒有用的互動，”麥考爾說。“為了研究更可能有用的交互，我們使用了網絡建模，并將我們的模型網絡與實驗室發(fā)現(xiàn)進行了比較，”麥考爾說。
就上下文而言，TopNet 考慮的可能基因網絡模型的數(shù)量比宇宙中估計的原子數(shù)量大很多倍。在剔除與觀察到的數(shù)據(jù)不相符的模型并進一步關注至少 80% 的模型中出現(xiàn)的基因相互作用后，該團隊只剩下一組易于管理的 24 個高置信度基因相互作用。隨后的實驗表明，這些相互作用通常在惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用。
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