2022年1月13日整理發(fā)布：艾曲泊帕聯(lián)合IST可使血液學(xué)緩解質(zhì)量更高

2022年1月13日整理發(fā)布：再生障礙性貧血是一種以全血細(xì)胞減少為表現(xiàn)的骨髓衰竭性疾病，其中重型/極重型再生障礙性貧血(SAA/vSAA)進(jìn)行性貧血、出血和感染，病死率高[1,2]。對(duì)于不適合造血干細(xì)胞移植(HSCT)的患者，環(huán)孢素聯(lián)合抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)的免疫抑制治療(IST)是SAA的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。但是，約1/3的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)免疫治療無效，而初始治療有效的患者中20%～40%會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，如何提高SAA患者的血液學(xué)緩解率迫在眉睫[4]。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的一項(xiàng)非隨機(jī)1-2期研究探索了艾曲泊帕聯(lián)合IST在初治SAA患者中的療效和安全性[5]。近日，隨機(jī)對(duì)照的RACE研究結(jié)果在頂級(jí)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上全文發(fā)表，為這一方案的有效性和安全性又添確證[6]。

研究方法 | 研究者發(fā)起的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

RACE研究(NCT02099747)是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照3期研究，納入了197例15歲以上且不適合接受一線造血干細(xì)胞移植的初治SAA/vSAA患者?；颊唠S機(jī)分配至IST組(n=101)，治療方案為馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白(hATG)40mg/kg x 4天+環(huán)孢素A(CsA)5mg/kg/天足量1年后減量，或艾曲泊帕聯(lián)合IST組(n=96)，治療方案為在上述IST基礎(chǔ)上，從第14天開始聯(lián)合艾曲泊帕150mg/天(東亞裔減半)6個(gè)月(若早期達(dá)到完全緩解則為3個(gè)月)。

主要研究終點(diǎn)是3個(gè)月時(shí)血液學(xué)完全緩解率(CR)，即在未接受輸血的患者中，血紅蛋白水平>100g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1.0 × 109/L，血小板計(jì)數(shù)>100 × 109/L。次要研究終點(diǎn)包括血液學(xué)總緩解率(ORR，即CR+部分緩解[PR]，PR的標(biāo)準(zhǔn)為不再符合SAA標(biāo)準(zhǔn)，紅細(xì)胞和血小板均脫離輸血依賴，但未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn))，應(yīng)答時(shí)間等。

艾曲泊帕聯(lián)合IST可使血液學(xué)緩解質(zhì)量更高，速度更快

兩組基線特征相當(dāng)，中位隨訪24個(gè)月。研究達(dá)到主要終點(diǎn)：相較于單純IST，艾曲泊帕聯(lián)合IST顯著改善患者3個(gè)月時(shí)CR(OR 3.2;P=0.01，圖1)。此外，艾曲泊帕聯(lián)合IST組3個(gè)月的ORR，6個(gè)月的CR和ORR均顯著高于IST組[6,7]。

艾曲泊帕組的患者應(yīng)答更快：至首次應(yīng)答的中位時(shí)間、至最佳應(yīng)答的中位時(shí)間以及至脫離輸血依賴的時(shí)間都較IST組更短(表1)。

綜上，在所有具有里程碑意義的時(shí)間點(diǎn)，艾曲泊帕聯(lián)合IST的療效均優(yōu)于IST，血液學(xué)緩解的質(zhì)量更高，速度更快，從而使患者獲得多方面的臨床獲益，包括更早脫離輸血依賴、更少的并發(fā)癥和更好的生活質(zhì)量[1]。

艾曲泊帕聯(lián)合IST未產(chǎn)生額外的毒副作用，不增加克隆演變率

總體安全性分析結(jié)果顯示，兩組所有不良事件(包括感染和肝臟并發(fā)癥)的發(fā)生率相似，即艾曲泊帕聯(lián)合IST未產(chǎn)生額外的毒副作用。

經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室核實(shí)，共3例患者發(fā)生克隆演變(要求間隔3個(gè)月的2次核型異常)，IST組1例(7號(hào)染色體單體)、艾曲泊帕組2例(del[13q])，兩組均無MDS/AML?；€時(shí)，除PIGA突變外，30%的患者有體細(xì)胞突變。最常見的突變基因包括DNMT3A、BCOR、BCORL1和PIGA。在6個(gè)月和24個(gè)月時(shí)，兩組部分患者出現(xiàn)新發(fā)突變。兩組突變頻率隨時(shí)間的變化見圖2。但是，基線突變和新發(fā)突變均與療效或總生存無關(guān)。不應(yīng)過度解讀體細(xì)胞突變的存在，存在突變并不意味著需要HSCT，治療決策(即是否HSCT)應(yīng)依據(jù)明確的臨床適應(yīng)癥做出。

艾曲泊帕聯(lián)合IST改善無事件生存期

試驗(yàn)期間，22例患者死亡，IST組14例，艾曲泊帕+IST組8例。兩組2年總生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(A組 vs B組，85% vs 90%)。共23例患者接受了HSCT，IST組12例，艾曲泊組11例。緩解后18個(gè)月的累積復(fù)發(fā)率無顯著差異。

2年時(shí)，艾曲泊帕聯(lián)合IST組無事件生存期(EFS)顯著高于IST組：SAA/vSAA患者的2年EFS從34%顯著增加到了46%(圖3)。

結(jié)語

RACE這項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究表明，在重型再生障礙性貧血患者中，相較于單獨(dú)使用IST，加用艾曲泊帕治療，SAA/vSAA患者的緩解質(zhì)量更高，速度更快，并且未增加毒副作用。該研究結(jié)果支持將艾曲泊帕聯(lián)合IST作為初治重型再生障礙性貧血非移植治療新的標(biāo)準(zhǔn)治療[1]。

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