銅對許多細胞功能至關(guān)重要，包括細胞呼吸、抗氧化防御、神經(jīng)遞質(zhì)生物合成和神經(jīng)肽酰胺化等。直到最近，只有兩個先天性的銅代謝錯誤得到了很好的證實。兩者都很少見。威爾遜病和門克斯病是由銅轉(zhuǎn)運 P 型 ATP 酶突變引起的;ATP7B 和 ATP7A，分別。
CTR1 是一種高親和力銅攝取蛋白，對哺乳動物發(fā)育和銅穩(wěn)態(tài)以及某些癌癥的進展至關(guān)重要。直到最近，還沒有報告人類 CTR1 缺乏的病例。
現(xiàn)在，在人類分子遺傳學(xué)上發(fā)表的一項研究中，醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士 Stephen Kaler 和他的同事報告了由于兩個兒童的 CTR1 基因的純合錯義突變導(dǎo)致的 CTR1 缺陷的首次描述。他們還提出了這種缺陷的相關(guān)臨床、生化和分子表型。
在 CTR1 基因中具有相同錯義突變的同卵雙胞胎男孩在出生后頭兩個月表現(xiàn)良好后均出現(xiàn)肌張力減退、整體發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作和快速腦萎縮。與未經(jīng)治療的門克斯病兒童相比，腦成像顯示更多萎縮。
該團隊使用了臨床表型、腦成像、銅測定、細胞色素 c 氧化和線粒體呼吸、蛋白質(zhì)印跡、細胞轉(zhuǎn)染實驗、共聚焦和電子顯微鏡、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模以及胎兒大腦和大腦類器官轉(zhuǎn)錄組分析。
“這篇論文代表了來自五個國家和八個不同機構(gòu)的非凡國際合作的高潮，所有這些都專注于診斷、理解和治療兩名患有以前未被發(fā)現(xiàn)的先天性人類銅代謝錯誤的嬰兒，”Kaler 博士說，該出版物的高級作者和阿比蓋爾韋克斯納研究所基因治療中心的首席研究員。
該團隊還評估了組氨酸銅在患者培養(yǎng)細胞中的作用，并根據(jù)正式的研究方案，對患者本身進行了評估。
“在細胞培養(yǎng)中，組氨酸銅處理使細胞色素 c 氧化酶活性正?；⒃鰪娏司€粒體呼吸，”Kaler 博士說。“在患者中，我們看到了適度的臨床改善。生長得到改善，血清銅水平增加，但整體臨床改善有限，可能是因為在治療開始前病理持續(xù)存在。”
結(jié)合目前和之前的研究，這些嬰兒的臨床、生化和分子表型確定了這種新變異對銅代謝和細胞穩(wěn)態(tài)的影響，并闡明了 CTR1 在人類大腦發(fā)育中的關(guān)鍵作用。CTR1 缺乏代表了一種新定義的腦銅代謝遺傳順序。
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