造血干細(xì)胞移植后，白細(xì)胞突變會(huì)導(dǎo)致免疫功能異常。
移植物抗宿主病 (GvHD) 是一種可能危及生命的疾病，在異基因造血干細(xì)胞移植后很常見(jiàn)，這是治療各種類型白血病的唯一方法。在 GvHD 中，來(lái)自移植供體的白細(xì)胞將受體細(xì)胞識(shí)別為非自身細(xì)胞并攻擊受體組織。了解這些供體白細(xì)胞如何對(duì)受體細(xì)胞保持活性可以為 GvHD 的新治療策略鋪平道路。
赫爾辛基大學(xué) Satu Mustjoki 教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究項(xiàng)目調(diào)查了 T 細(xì)胞突變?cè)?GvHD 中的作用。體細(xì)胞突變或所謂的獲得性突變?cè)诎┘?xì)胞中很常見(jiàn)，但人們對(duì)它們及其在其他細(xì)胞(例如人體防御系統(tǒng)中的細(xì)胞)中的重要性知之甚少。
該研究發(fā)表在Nature Communications雜志上，首先確定了一名慢性 GvHD 患者，該患者在名為 mTOR 的基因中具有激活的體細(xì)胞突變，該基因調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞存活。
然后，作者篩選了一個(gè)由 135 名 GvHD 患者和 54 名健康獻(xiàn)血者組成的國(guó)際隊(duì)列。通過(guò)使用下一代測(cè)序，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn) 2.2% 的慢性 GvHD 患者(但沒(méi)有健康獻(xiàn)血者)攜帶 mTOR 突變。
“讓我們的發(fā)現(xiàn)特別重要的是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的突變是反復(fù)發(fā)生的，這意味著在幾名慢性 GvHD 患者中發(fā)現(xiàn)了相同的突變，”Satu Mustjoki 教授說(shuō)。
“我們之前對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究表明，可以在 T 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)獲得性突變，但在這些研究中，這些突變是孤立的，并且沒(méi)有在不止一名患者身上發(fā)現(xiàn)相同的突變。”
患者個(gè)體化治療
研究人員對(duì)從指示患者收集的樣本進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測(cè)序和 T 細(xì)胞受體測(cè)序，發(fā)現(xiàn)盡管進(jìn)行了免疫抑制治療，但 mTOR 突變的 CD4+ T 細(xì)胞克隆在 GvHD 過(guò)程中擴(kuò)增，表明該突變促成了疾病的發(fā)病機(jī)制。
此外，還發(fā)現(xiàn)突變位于所謂的細(xì)胞毒性T細(xì)胞中，這些細(xì)胞能夠破壞人體自身的細(xì)胞。研究人員還通過(guò)將其引入人類細(xì)胞系來(lái)更詳細(xì)地研究 mTOR 突變。激活的 mTOR 突變促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活。
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