用新的突變阻止異常的神經(jīng)發(fā)育

日本理化學(xué)研究所腦科學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了如何逆轉(zhuǎn) CFEOM3 的異常軸突發(fā)育特征，CFEOM3 是一種影響控制眼球運(yùn)動的肌肉的先天性疾病。該研究發(fā)表在《自然通訊》上，展示了如何創(chuàng)建特定突變來挽救發(fā)育中的小鼠大腦中的異常軸突生長。

在神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育過程中，軸突(神經(jīng)元的輸出端)必須向特定位置生長，并與其他神經(jīng)元建立精確的連接。在 CFEOM3 中，由于與蛋白質(zhì) β3-微管蛋白突變相關(guān)的軸突引導(dǎo)缺陷，控制眼球運(yùn)動的神經(jīng)系統(tǒng)無法正常發(fā)育。微管蛋白分子鏈形成微管，在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用，β3-微管蛋白是一種特殊類型，當(dāng)軸突在發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)中生長時(shí)，其含量最豐富。

CFEOM3 中的一些 β3-微管蛋白突變與微管與驅(qū)動蛋白的相互作用有關(guān)，驅(qū)動蛋白是利用能量從微管一端移動到另一端的蛋白質(zhì)。

“我們最初的目的是了解致病突變體中驅(qū)動蛋白-微管蛋白相互作用的分子機(jī)制，”主要作者 Itushi Minoura 解釋道。“令人驚訝的是，我們創(chuàng)建的驅(qū)動蛋白突變體有效地挽救了驅(qū)動蛋白運(yùn)動和軸突生長，甚至在活體小鼠中也是如此。”

研究小組開始研究 β3 微管蛋白上稱為 R262 的特定氨基酸位置的作用，因?yàn)?R262 突變是 CFEOM3 患者中最常見的突變。使用最近開發(fā)的桿狀病毒昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，他們首先發(fā)現(xiàn)在體外，這種突變確實(shí)抑制驅(qū)動蛋白(特別是驅(qū)動蛋白 KIF5B)沿著由 β3-微管蛋白形成的微管移動的能力。事實(shí)上，驅(qū)動蛋白甚至不會與突變微管結(jié)合。

研究小組推斷，如果他們知道驅(qū)動蛋白的哪一部分與微管相互作用，那么他們就可以尋找在該位置發(fā)生突變的驅(qū)動蛋白，或許還能找到一種能夠沿著 R262 突變體微管移動的驅(qū)動蛋白。驅(qū)動蛋白-微管復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)表明 β3-微管蛋白在位置 D279 處與驅(qū)動蛋白 KIF5B 結(jié)合。經(jīng)過幾次實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)了他們想要的東西：用另一種氨基酸取代 D279——形成 D279R 突變體——允許驅(qū)動蛋白沿著帶有 R262 突變的 β3-微管蛋白微管移動。

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