研究蛋白質(zhì)在健康和疾病中的作用的研究人員使用實(shí)驗(yàn)工具使蛋白質(zhì)失活、破壞它們或阻止它們?cè)诩?xì)胞中產(chǎn)生。在一種方法中，他們用“摧毀我”標(biāo)簽來標(biāo)記目標(biāo)蛋白質(zhì)，這些標(biāo)簽與稱為分子膠的小分子一起作用，促使細(xì)胞自身的蛋白質(zhì)清除機(jī)制吞噬蛋白質(zhì)。然而，當(dāng)今使用的許多標(biāo)簽太大，無法標(biāo)記編碼細(xì)胞天然蛋白質(zhì)的基因，或者它們會(huì)造成附帶損害，引發(fā)目標(biāo)蛋白質(zhì)以外的蛋白質(zhì)的破壞。
現(xiàn)在，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所的科學(xué)家們使用了一個(gè)名為 PACE 的連續(xù)進(jìn)化平臺(tái)來生成更小的蛋白質(zhì)降解標(biāo)簽或降解決定子，這些標(biāo)簽形成分子膠復(fù)合物，能夠精確觸發(fā)細(xì)胞自身蛋白質(zhì)的消耗。
然后，該團(tuán)隊(duì)使用他們之前開發(fā)的稱為“prime edit”的基因編輯技術(shù)，將緊湊的降解決定子插入人類細(xì)胞的基因組中，在存在其他惰性的情況下，它招募了cereblon(細(xì)胞蛋白質(zhì)破壞途徑的關(guān)鍵組成部分)。小分子快速誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解。
科學(xué)家們解析了三組分復(fù)合物的 3D 結(jié)構(gòu)，揭示了對(duì)其活性和特異性的見解，并且還進(jìn)化出了在小鼠細(xì)胞中起作用的降解決定子變體。該平臺(tái)有潛力進(jìn)化出更多新的降解決定子和分子膠復(fù)合物，可用于探索蛋白質(zhì)功能或驗(yàn)證治療靶點(diǎn)。該研究發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。
“我們已經(jīng)證明，持續(xù)進(jìn)化是快速進(jìn)化分子膠水系統(tǒng)的一種強(qiáng)大方法，可以成為有用的研究工具，”該研究的資深作者、理查德·默金教授兼默金醫(yī)療保健變革技術(shù)研究所所長(zhǎng) David Liu 說。在布羅德。
“我們很高興看到這種方法如何也可以用于進(jìn)化其他以創(chuàng)造性和強(qiáng)大的方式與小分子相互作用的蛋白質(zhì)。”劉還是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員和哈佛大學(xué)的教授。
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