阿拉巴馬州伯明翰——一種稱為刺猬信號(hào)的細(xì)胞通訊形式對(duì)于哺乳動(dòng)物的胚胎發(fā)育至關(guān)重要。但在多種癌癥類型(包括乳腺癌)中異常激活的刺猬信號(hào)促進(jìn)了腫瘤侵襲、其向其他器官的擴(kuò)散和多藥耐藥性。
兩年前，Lalita Shevde 博士及其同事表明，hedgehog 信號(hào)在改變腫瘤微環(huán)境的免疫成分方面發(fā)揮著重要作用。現(xiàn)在，他們報(bào)告了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的異常刺猬信號(hào)如何將它們轉(zhuǎn)化為非侵襲性、免疫抑制性巨噬細(xì)胞，稱為 M2 巨噬細(xì)胞。
腫瘤微環(huán)境的這種信號(hào)表明，使用現(xiàn)有的、臨床批準(zhǔn)的刺猬信號(hào)抑制劑可能會(huì)降低腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān) M2 巨噬細(xì)胞的促腫瘤特性。免疫抑制性、交替極化的 M2 巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加與癌癥患者的不良預(yù)后有關(guān)。
“靶向hedgehog信號(hào)的吸引力來自幾個(gè)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的抑制劑已在臨床應(yīng)用的可用性莖，使其適用于不同的腫瘤類型，” Shevde，一說阿拉巴馬大學(xué)伯明翰大學(xué)的教授病理學(xué)，誰發(fā)表了她的研究在癌癥研究雜志上。“我們的工作支持了刺猬阻斷在重新校準(zhǔn)新陳代謝以及免疫抑制巨噬細(xì)胞功能方面的多維影響的可能性。
“因此，抑制刺猬信號(hào)可能具有直接靶向腫瘤細(xì)胞和將腫瘤免疫微環(huán)境重新配置為免疫激活狀態(tài)的雙重好處。”
M1 和 M2 巨噬細(xì)胞具有不同的代謝回路，有助于它們的生存和免疫反應(yīng)中的不同功能。M1 巨噬細(xì)胞具有通過糖酵解產(chǎn)生能量的新陳代謝，這足以滿足其根除腫瘤的功能，而 M2 巨噬細(xì)胞使用氧化磷酸化，這是一種更有效的方式來產(chǎn)生其促進(jìn)腫瘤功能所需的能量。
使用兩種乳腺腫瘤小鼠模型并用刺猬抑制劑 Vismodegib 治療它們，Shevde 及其同事發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞發(fā)生了顯著變化。該抑制劑顯著改變了巨噬細(xì)胞代謝，尤其是減少了通過尿苷二磷酸 N-乙酰氨基葡萄糖生物合成途徑的流量。
反過來，這對(duì)轉(zhuǎn)錄因子 STAT6 產(chǎn)生下游影響，降低其 O-linked-N-乙酰氨基葡萄糖化或 O-GlcNAc，修飾使其更活躍，從而導(dǎo)致基因 Arg1 和 Cd206 的表達(dá)增加，這對(duì)基因至關(guān)重要。 M2 巨噬細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)。上調(diào) STAT6 活性還導(dǎo)致基因表達(dá)增加，這些基因?qū)⒋x要求高的 M2 巨噬細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸?/p>
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