結(jié)核病是一種頑固的疾病，由更頑固的微生物引起。雖然許多細菌感染會在開始使用抗生素后幾天內(nèi)消退，但結(jié)核病通常會在大約六個月內(nèi)拒絕讓步，在某些情況下，可能永遠不會釋放它對人體的毒爪。它在 2020 年奪走了 150 萬人的生命，在傳染病中僅次于 。
現(xiàn)在，Nature Microbiology上的一項新研究描繪了結(jié)核分枝桿菌 (Mtb) 細菌擺脫抗生素的方法，揭示了數(shù)百種藥物靶點，可以消除這種病原體的臭名昭著的耐藥性。科學家們還確定了一類現(xiàn)有的抗生素，它們可能對東南亞的一種主要菌株特別有效。
洛克菲勒大學宿主病原體生物學實驗室負責人杰里米·洛克說：“檢查當前藥物如何影響細菌生理學，以及細菌如何顛覆這一點，是我們開發(fā)更好治療組合的長期目標的一部分。”“這項研究是讓我們進入那個領(lǐng)域的矛頭。”
Mtb 的全基因組視圖
研究人員從一個簡單的問題開始。“我們只是想了解 Mtb 對不同抗生素耐藥性的所有基因，”Rock 實驗室的研究生、該研究的合著者 Nick Poulton 說。該團隊開發(fā)了一個基于 CRISPR 基因敲除工具的平臺，該工具對 Mtb 基因組進行了搜索，將細菌與常見抗生素進行對比，以量化每個基因的缺失或存在如何影響現(xiàn)有藥物的療效。
“這使我們能夠在一個單一的庫中研究 Mtb 基因組中的每個基因，并且我們能夠在不對細菌基因組進行永久性改變的情況下抑制特定基因的表達，”Poulton 說。他們最終確定了 1,373 個基因，這些基因在沉默時會使 Mtb 容易受到抗生素的影響，而另外 775 個基因具有相反的效果——當后一個基因被沉默時，細菌會產(chǎn)生更強的抗藥性。
特別是兩個基因，mtrA 和 mtrB，使 Mtb 對現(xiàn)有療法高度敏感。這些基因負責維持細菌的保護涂層，并可能在 Mtb 抵抗抗生素的天然能力中發(fā)揮作用。研究人員希望未來的療法可以通過阻止基因的功能來提高當前抗生素的有效性
“當你抑制這些基因時，許多細菌細胞過程就會出錯，”Rock 實驗室的前博士后研究員、該研究的合著者 Shuqi Li 說。“這使得 Mtb 對許多原本效果較差的藥物敏感。”
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