p53是癌癥生物學(xué)中最重要的蛋白質(zhì)之一。通常被稱為“基因組的守護(hù)者”，p53 會(huì)響應(yīng)各種細(xì)胞壓力源(如 DNA 損傷)而被激活。它的激活會(huì)誘導(dǎo)不同的過程，例如受控的細(xì)胞死亡，如果細(xì)胞變得異常，這些過程會(huì)阻止癌癥的發(fā)展。因此，p53 突變?cè)诎ǜ渭?xì)胞癌在內(nèi)的癌癥中極為常見。然而，在最近發(fā)表于癌癥研究的一篇文章中，大阪大學(xué)的一組研究人員觀察到，慢性肝病 (CLD) 患者肝細(xì)胞中 p53 的持續(xù)激活實(shí)際上可以促進(jìn)肝癌的發(fā)展。
CLD 可以由不同的因素引起，包括病毒、飲酒和脂肪堆積，所有這些都可以誘導(dǎo) p53 活化。先前的研究表明，p53 在 CLD 患者的肝細(xì)胞中處于恒定的激活狀態(tài)。然而，尚不清楚這在 CLD 病理生理學(xué)中起什么作用。
“臨床數(shù)據(jù)清楚地表明，p53 在 CLD 患者的肝細(xì)胞中被激活，”該研究的主要作者 Yuki Makino 說。“因?yàn)?p53 是人體預(yù)防腫瘤形成的重要組成部分，它在 CLD 中的作用變得更加有趣。”
為了解決他們的問題，該團(tuán)隊(duì)生成了一個(gè)在肝細(xì)胞中積累 p53 的小鼠模型。這是通過刪除 Mdm2 來完成的，Mdm2 是一種通過靶向降解來調(diào)節(jié) p53 表達(dá)的蛋白質(zhì)。這些小鼠出現(xiàn)肝臟炎癥，肝細(xì)胞凋亡和衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 較多，這是一種細(xì)胞在微環(huán)境中產(chǎn)生信號(hào)的現(xiàn)象，可導(dǎo)致附近細(xì)胞癌變。事實(shí)上，具有 p53 積累的小鼠確實(shí)增加了肝腫瘤的發(fā)展。
資深作者 Tetsuo Takehara 解釋說：“我們還觀察到具有干細(xì)胞樣特征的肝祖細(xì)胞 (HPC) 數(shù)量增加。” “當(dāng) HPC 被分離、培養(yǎng)，然后注射到實(shí)驗(yàn)室小鼠的皮下時(shí)，這些動(dòng)物會(huì)長出腫瘤。這表明 HPC 在 p53 積累的動(dòng)物的肝臟腫瘤形成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。”
有趣的是，當(dāng)除肝細(xì)胞中的 Mdm2 外，p53 被刪除時(shí)，肝腫瘤發(fā)展的加速和其他觀察到的表型并未發(fā)生。這些結(jié)果證明了恒定 p53 活性在腫瘤發(fā)生中的重要性。
“然后，我們將 182 名 CLD 患者的樣本與 23 名健康肝臟樣本進(jìn)行了比較，”Makino 博士說。“CLD 肝活檢樣本顯示活化的 p53 與細(xì)胞凋亡水平、SASP、HPC 相關(guān)基因表達(dá)和后來的癌癥發(fā)展呈正相關(guān)。”
作者得出結(jié)論，在 CLD 患者的肝細(xì)胞中組成型激活的 p53 可以創(chuàng)造一個(gè)支持HPC形成腫瘤的微環(huán)境。他們的工作提出了一種新的和矛盾的肝臟腫瘤發(fā)生機(jī)制，因?yàn)?p53 是最著名的腫瘤抑制基因之一。這些數(shù)據(jù)可以突出 p53 作為 CLD 患者潛在的癌癥預(yù)防治療靶點(diǎn)。
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