當(dāng)談到癌癥時(shí)，對(duì)治療和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生耐藥性，擴(kuò)散到起源器官之外的能力，是主要關(guān)注的問題，因?yàn)樗鼈兪拱┌Y占上風(fēng)。
在乳腺癌的案例中，研究人員發(fā)現(xiàn)雌激素受體α (ESR1) 基因的突變會(huì)導(dǎo)致對(duì)治療的抵抗和隨后的轉(zhuǎn)移。在貝勒醫(yī)學(xué)院，Charles E. Foulds 博士及其同事實(shí)驗(yàn)室的目標(biāo)之一是確定控制這些晚期癌癥進(jìn)展的方法。他們?cè)贑ancer Research雜志上報(bào)告了一種可操作靶點(diǎn)的臨床前證據(jù)，該靶點(diǎn)可用于治療一種由 ESR1 變異驅(qū)動(dòng)的、內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌。
“我們研究了一種因與其他基因融合而導(dǎo)致ESR1基因發(fā)生改變的乳腺癌。融合基因可以通過在細(xì)胞分裂過程中連接兩個(gè)不同基因的部分而自然產(chǎn)生，”第一作者郭旭旭博士說， Foulds 實(shí)驗(yàn)室的博士后助理，當(dāng)時(shí)她正在從事這個(gè)項(xiàng)目。目前，郭臺(tái)銘是加州大學(xué)舊金山分校的博士后學(xué)者。“ESR1融合基因產(chǎn)生 ESR1 融合蛋白，其結(jié)構(gòu)和功能不同于原始非融合蛋白。”
研究人員專注于具有ESR1融合基因的乳腺癌，該融合基因賦予腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療的抵抗力，內(nèi)分泌治療是雌激素受體陽性乳腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)治療方法。
“癌細(xì)胞對(duì)治療有抵抗力，因?yàn)楦淖兊?ESR1 融合蛋白不再與治療藥物結(jié)合，有效地逃避了它們的中和作用，”Lester 和 Sue Smith 乳腺中心的助理教授、貝勒 Dan L Duncan 的成員 Foulds 說。綜合癌癥中心。“我們尋找其他方法來控制這種癌癥的生長，特別是我們研究了治療性靶向一種叫做激酶的酶。”
“目前，有許多激酶抑制劑藥物可供使用，并且已經(jīng)獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)供人類使用，因此我們集中精力確定這些腫瘤產(chǎn)生了哪些激酶，”郭說。
研究人員開發(fā)了一種他們稱為激酶抑制劑下拉測定 (KIPA) 的實(shí)驗(yàn)室方法，該方法顯著加快了激酶鑒定過程。該策略包括用選擇性激酶抑制劑包被微小的珠子，然后分解細(xì)胞并將它們與珠子混合。每種激酶與其特定抑制劑結(jié)合，有效地將它們與其他細(xì)胞成分分離。然后，研究人員收集并清洗珠子，獲得激酶并使用質(zhì)譜法對(duì)它們中的每一個(gè)進(jìn)行鑒定。這種方法表明，許多具有ESR1融合基因的耐藥性乳腺癌細(xì)胞會(huì)自然地激酶，正常細(xì)胞在沒有雌激素的情況下不會(huì)產(chǎn)生這些激酶。
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