根據(jù)新的CUBoulder研究，癌細胞甚至比科學家以前認為的更聰明。當這些細胞遇到名為CDK2抑制劑(旨在防止癌癥增殖)的強效新藥時，它們可以觸發(fā)一種變通方法，從而在短短一到兩個小時內(nèi)幸免于難。
但這項于6月8日發(fā)表在《細胞》雜志上的新研究帶來了一線希望。
它揭示了癌細胞如何完成這種適應，并表明同時給予第二種已經(jīng)廣泛使用的藥物可能會抑制癌細胞并縮小耐藥腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)支持了目前正在至少三項臨床試驗中進行調(diào)查的觀點，即在治療耐藥性乳腺癌方面，兩種藥物可能優(yōu)于一種。
“我們的研究表明，通過將臨床開發(fā)中的這些新型CDK2抑制劑與已經(jīng)存在的藥物相結合，您可能會獲得更有效的治療方法，”資深作者、CUBoulder生物化學副教授SabrinaSpencer說。“它還揭示了一個非?；镜?、基本的理解，即細胞周期如何連接以保持穩(wěn)健性，以及為什么這么多腫瘤在旨在阻止增殖的藥物面前設法增殖。”
一個有前途的癌癥治療新前沿
該研究是與制藥公司輝瑞公司的合作，圍繞一類稱為CDK抑制劑的新藥展開。
細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)，包括CDK4、6、2和1，是引導所有細胞(例如皮膚或乳腺組織細胞)完成生長、分裂和復制循環(huán)的酶。每種酶在這個過程中都有自己的功能和位置，科學家們認為4和6啟動了循環(huán)。當CDK變得過度表達或失調(diào)時，它們可以驅(qū)動腫瘤形成。
自2015年以來，美國食品和藥物管理局批準了三種抑制CDK4和6的藥物(palbociclib、ribociclib和abemaciclib)，包括最常見的乳腺癌亞型，稱為HR+HER2-(激素受體陽性，ERBB2陰性)轉移癌)。
事實證明，這些藥物比以前的治療方法毒性更低、更有效，使它們成為重磅炸彈，全球年銷售額達數(shù)十億美元。
但一些患者對它們沒有反應，許多患者產(chǎn)生了耐藥性，這一事實促使研究人員開始研究酶家族的另一個成員——CDK2。
2016年，輝瑞開始與延時細胞成像領域的全球領導者Spencer合作，研究癌細胞對其新型CDK2抑制劑的反應。在兩天的時間里，Spencer的實驗室每15分鐘拍攝一次活的卵巢癌細胞和乳腺癌細胞的照片。
早些時候，出現(xiàn)了一個驚人的發(fā)現(xiàn)。
雖然在最初接觸藥物時細胞中的CDK2活性急劇下降，但在一到兩個小時內(nèi)，該活性開始反彈。
“這是我們見過的最快的改編，”斯賓塞說。“這很奇怪。”
雖然這些發(fā)現(xiàn)最初令人失望，但研究人員多年來繼續(xù)進行研究，以確定是什么導致了這種迅速的“下降反彈”效應。它的工作原理有點像跑步者重新參加接力賽，從受傷的隊友手中接過接力棒。當藥物使CDK2失效時，CDK4和CDK6重新介入，繼續(xù)刺激細胞增殖。
先前的研究表明，當抑制劑去除CDK4和CDK6時，CDK2就會出手相救。新研究表明，反之亦然。
聯(lián)合用藥的力量
在后續(xù)實驗中，該團隊嘗試用CDK2和CDK4/6抑制劑對小鼠的培養(yǎng)皿細胞和腫瘤中的癌細胞進行藥物治療。
在這兩種情況下，腫瘤都停止了生長。
該團隊仍在探索為什么會發(fā)生這種情況，但Spencer懷疑CDK4和CDK6可能在整個細胞周期中處于陰影中，準備在CDK2受損時介入并提供幫助。她說，CDK2抑制劑與CDK4/6抑制劑的組合最終可以用于幫助對現(xiàn)有藥物反應不佳的乳腺癌患者，以及那些反應良好但后來復發(fā)的患者。
這些發(fā)現(xiàn)還闡明了如何將其他藥物結合起來以獲得更好的效果。
“哺乳動物細胞周期通常被認為是一種易于理解的、固有的、不變的途徑，但我們的工作表明細胞周期比人們普遍認為的更具可塑性，在不同條件下具有多種適應性途徑，”Spencer說。“對于任何試圖通過藥物治療細胞周期來治療疾病的公司來說，這都是有用的信息。”
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