費(fèi)城-當(dāng)Penn Medicine的研究人員發(fā)現(xiàn)許多針對(duì)CD22抗原的經(jīng)研究性嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法治療的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者無反應(yīng)時(shí)，他們又回到了畫圖上。董事會(huì)確定原因。他們發(fā)現(xiàn)，就所謂的單鏈可變片段的長度而言，少得多的東西-單鏈可變片段的連接體橋接了受體的兩半，從而使CAR T細(xì)胞能夠鎖定并攻擊腫瘤細(xì)胞。
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)今天在線發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上。
共同發(fā)表的論文的前共同作者，墨西哥大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院血液腫瘤學(xué)助理醫(yī)學(xué)教授馬爾科•魯埃拉(Marco Ruella)醫(yī)師表示：“幾種氨基酸的微小差異會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生巨大的影響。”賓夕法尼亞州和淋巴瘤計(jì)劃的科學(xué)總監(jiān)。“當(dāng)我們從連接子上剪下15個(gè)氨基酸時(shí)，CAR的兩半粘貼在一起并預(yù)激活了CAR T細(xì)胞。”
抗CD19-CAR T細(xì)胞(Kymriah™)是由賓夕法尼亞大學(xué)與諾華公司合作開發(fā)的，目前已獲得食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，可用于治療患有復(fù)發(fā)/難治性ALL的兒童和年輕人。但是，長期隨訪表明，通常在白血病細(xì)胞失去CD19抗原表達(dá)并逃避新的免疫系統(tǒng)時(shí)，才有相當(dāng)一部分患者最終實(shí)現(xiàn)了復(fù)發(fā)。賓夕法尼亞州和其他地區(qū)的研究人員已經(jīng)為這類患者開發(fā)了第二種方法：靶向CD22抗原的CAR T細(xì)胞(也存在于B細(xì)胞上)。
在費(fèi)城賓夕法尼亞州兒童醫(yī)院進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床先導(dǎo)研究對(duì)6例兒童和3例難治性/復(fù)發(fā)性ALL患者進(jìn)行了CAR-22 T細(xì)胞治療，結(jié)果顯示總體臨床反應(yīng)較差。令人驚訝的是，這些發(fā)現(xiàn)與國家癌癥研究所(NCI)進(jìn)行的類似試驗(yàn)的陽性結(jié)果不一致。因此，研究小組進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)兩種處理之間的唯一區(qū)別是單鏈可變片段的長度。NCI CAR的長度為5個(gè)氨基酸，而Penn / CHOP試驗(yàn)CAR的長度為20個(gè)氨基酸。
Penn團(tuán)隊(duì)與諾華合作，然后構(gòu)建了一個(gè)新的基于41BB的CAR-22 T細(xì)胞，該細(xì)胞具有較短的接頭，并將其與先前的CAR在小鼠和人類細(xì)胞研究中進(jìn)行了比較。41BB和CD28是CAR T細(xì)胞活化和存活所需要的不同的共刺激信號(hào)。他們表明，CAR結(jié)構(gòu)上較短的接頭實(shí)際上在預(yù)激活CAR T細(xì)胞方面更成功，因此它們對(duì)B細(xì)胞的反應(yīng)和隨后的抗腫瘤活性得到改善。研究人員通常認(rèn)為，當(dāng)T細(xì)胞在看到其靶標(biāo)之前被預(yù)先激活時(shí)，它們很容易耗盡。
標(biāo)簽： 白血病
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