波鴻和奧斯納布呂克的研究人員對 Ras 蛋白的結(jié)構(gòu)有了新的見解，Ras 蛋白充當(dāng)細(xì)胞生長的分子開關(guān)，并參與癌癥的發(fā)展。在熒光標(biāo)記的幫助下，他們已經(jīng)證明蛋白質(zhì)成對沉積在細(xì)胞膜上，并且具有他們在 2012 年理論上預(yù)測的結(jié)構(gòu)。來自波鴻蛋白質(zhì)診斷中心 (PRODI) 的團(tuán)隊希望這些發(fā)現(xiàn)將為開發(fā)癌癥藥物開辟一條新途徑。來自波鴻魯爾大學(xué) (RUB) 和奧斯納布呂克大學(xué)的研究人員于2021 年 5 月在《化學(xué)科學(xué)雜志》上發(fā)表了研究結(jié)果。
在激活狀態(tài)下，Ras 蛋白與分子三磷酸鳥苷(簡稱 GTP)結(jié)合。Ras 將磷酸基團(tuán)之一與 GTP 分子分離，從而關(guān)閉細(xì)胞生長。Ras 蛋白的故障可能會導(dǎo)致它保持活躍狀態(tài)??或延遲關(guān)閉。這會導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長，從而導(dǎo)致癌癥。迄今為止，幾乎所有尋找與單個 Ras 蛋白對接的活性成分的嘗試都失敗了。
一對強(qiáng)
此后的其他研究表明，Ras 成對聚類會導(dǎo)致細(xì)胞生長的信號得到更好的傳輸。“如果我們能找到一種方法來使用一種活性成分來破壞一對出現(xiàn)故障的 Ras 蛋白的形成，那么它們對細(xì)胞生長的信號就會顯著減弱，”PRODI 的創(chuàng)始董事 Klaus Gerwert 教授說。“因此，Ras 對結(jié)構(gòu)的知識為活性成分對抗癌癥提供了新的起點(diǎn)。”生物信息學(xué)方法可以幫助尋找潛在的活性成分。“然而，為此需要了解兩種 Ras 蛋白之間界面的精確結(jié)構(gòu)，”當(dāng)前研究的主要作者 Till Rudack 博士解釋說。
許多不同的矛盾對模型
2012 年，克勞斯·格沃特 (Klaus Gerwert) 領(lǐng)導(dǎo)的波鴻小組使用專門開發(fā)的計算機(jī)輔助和實驗方法的組合，在細(xì)胞膜上確定了 Ras 對的結(jié)構(gòu)。通過生物分子模擬，該小組還預(yù)測了兩種蛋白質(zhì)之間界面的初始模型。然而，界面的精確結(jié)構(gòu)在接下來的幾年里成為了有爭議的話題，并且預(yù)測了許多其他相互矛盾的結(jié)構(gòu)模型。“為了消除爭議，需要實驗數(shù)據(jù)來明確驗證模型，”PRODI 項目組組長 Carsten Kötting 副教授說。這些數(shù)據(jù)由研究人員在他們目前的工作中提供。
他們使用 FRET 方法，即熒光共振能量轉(zhuǎn)移的縮寫，它充當(dāng)一種分子尺度，用于測量蛋白質(zhì)之間的距離。為此，用兩種不同的染料標(biāo)記兩種蛋白質(zhì)。如果它們靠得很近，能量就會從一種染料轉(zhuǎn)移到另一種染料。蛋白質(zhì)之間的距離是根據(jù)轉(zhuǎn)移能量的比率確定的。為了確定這對中兩個 Ras 蛋白的相對方向，研究人員必須測量不同點(diǎn)的距離。“我們采用了一種創(chuàng)新方法將氨基酸結(jié)合到 Ras 蛋白中，這些氨基酸在蛋白質(zhì)中并不天然存在，但可以附著在染料上，”Carsten Kötting 解釋說。
標(biāo)簽： Ras蛋白
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