西班牙國家研究委員會(huì) (CSIC) 的加泰羅尼亞高級(jí)化學(xué)研究所 (IQAC-CSIC) 的研究人員與美國石溪大學(xué) (Stony Brook University) 合作進(jìn)行的一項(xiàng)研究提出了一種基于抑制的新藥開發(fā)新策略酪氨酸激酶，激活和觸發(fā)許多細(xì)胞過程的分子。研究結(jié)果已發(fā)表在《Chemistry-A European Journal》上。
新方法基于酪氨酸激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)，并可能導(dǎo)致開發(fā)用于研究、診斷或治療某些疾病的改進(jìn)和更具選擇性的工具。
酪氨酸激酶是一組對(duì)我們身體細(xì)胞之間的交流必不可少的酶，它觸發(fā)對(duì)生命很重要的生化反應(yīng)。“這些酶的功能障礙與糖尿病、一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和許多類型的癌癥等嚴(yán)重疾病有關(guān)，”IQAC-CSIC 的研究員 Ignacio Alfonso 解釋說。
它們激活不同的信號(hào)通路
細(xì)胞信號(hào)是細(xì)胞進(jìn)行通信的過程。細(xì)胞內(nèi)有多種受體或特定蛋白質(zhì)，它們識(shí)別人體合成的蛋白質(zhì)并使細(xì)胞對(duì)它們作出反應(yīng)。最重要的一種是酪氨酸激酶。
“當(dāng)分子(例如激素)與這些受體之一結(jié)合時(shí)，細(xì)胞會(huì)接收來自環(huán)境的信號(hào)。受體識(shí)別該分子并觸發(fā)一系列化學(xué)反應(yīng)，”Alfonso 解釋說。這使細(xì)胞能夠控制身體的重要功能，例如細(xì)胞增殖或破壞。每個(gè)進(jìn)程都有自己的信令路徑。在信號(hào)通路中的第一個(gè)分子接收到信號(hào)后，另一個(gè)分子被激活，然后一個(gè)又一個(gè)，在整個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)過程中如此循環(huán)，直到完成細(xì)胞功能。“信號(hào)通路的異常激活會(huì)導(dǎo)致疾病，如癌癥”，研究人員說。
激酶是一個(gè)分子家族，可以激活許多不同的信號(hào)通路，這意味著它們本身參與了所有這些過程。“當(dāng)你想避免這些過程中的任何一個(gè)時(shí)，研究策略是抑制激酶，用合成分子阻斷它們。但這種策略不是很有選擇性，因?yàn)槠渌匾耐緩娇赡軙?huì)受到抑制，”阿方索警告說。事實(shí)上，激酶之間的相似性及其功能多功能性(相同的激酶作用于不同的分子并參與不同的過程)使得在基礎(chǔ)研究中很難設(shè)計(jì)特定的抑制劑來調(diào)節(jié)病理情況或剖析不同的功能。
目標(biāo)：激酶作用的地方
正是在這里，這項(xiàng)工作提出了一種替代策略：不是抑制激酶，而是覆蓋和阻斷激酶作用的分子。用于此的工具將是人工合成受體，即可以保護(hù)激酶發(fā)揮作用的地方的合成分子。“我們的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了與激酶底物相互作用的分子，而不是與激酶相互作用的分子”阿方索解釋說。“我們已經(jīng)制備了由假肽組成的人工分子‘籠子’，能夠調(diào)節(jié)這些酶的活性，”研究人員澄清道。
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