結(jié)構(gòu)生物學(xué)為先天免疫難題提供了長(zhǎng)期尋求的解決方案

達(dá)拉斯 - 2021 年 7 月 20 日 - UT 西南大學(xué)的研究人員報(bào)告了首次結(jié)構(gòu)確認(rèn)，即內(nèi)源性或自制分子可以通過(guò)稱為 TLR4?MD-2 受體復(fù)合物的一對(duì)免疫細(xì)胞蛋白引發(fā)哺乳動(dòng)物的先天免疫。這項(xiàng)工作對(duì)于尋找治療和可能預(yù)防自身免疫性疾病(如多發(fā)性硬化癥和抗磷脂綜合征)的方法具有廣泛的意義。

TLR4?MD-2 受體復(fù)合物因其在機(jī)體對(duì)革蘭氏陰性菌感染的反應(yīng)中的作用而廣為人知。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直懷疑它在自身免疫中的作用，盡管缺乏直接證據(jù)。該團(tuán)隊(duì)由諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、宿主防御遺傳學(xué)中心 (CGHD)主任、醫(yī)學(xué)博士 Bruce Beutler領(lǐng)導(dǎo)，確定了稱為硫苷脂的脂質(zhì)，可以激活位于細(xì)胞膜上的先天免疫傳感器 TLR4。他發(fā)現(xiàn)了 TLR4 受體背后的基因及其在人體對(duì)感染的最早反應(yīng)(先天免疫)中的作用，這使他獲得了 2011 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

Beutler 是本周發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上的研究的通訊作者，該研究使用 X 射線晶體學(xué)來(lái)確認(rèn)硫苷脂如何與受體復(fù)合物結(jié)合。主要作者Lijing Su，博士CGHD 助理教授兼生物物理學(xué)副教授，在 UT Southwestern 的結(jié)構(gòu)生物學(xué)核心設(shè)施和伊利諾伊州的阿貢國(guó)家實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了 X 射線晶體學(xué)。

“多年來(lái)，內(nèi)源性或自身分子是否可以激活先天免疫受體的問(wèn)題一直是一個(gè)重要的問(wèn)題，”免疫學(xué)和內(nèi)科學(xué)教授 Beutler 說(shuō)。“科學(xué)家們觀察到我們自己的核酸可以激活 TLR 3、7、8 和 9，從而引起炎癥和自身免疫。已經(jīng)提出了許多 TLR4 的內(nèi)源性配體，其中大部分是蛋白質(zhì)。這是第一個(gè)證實(shí)存在的研究通過(guò)結(jié)構(gòu)研究，這種 TLR4 配體意味著一種適合受體的分子。”

該團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠 TLR4?MD-2 與硫苷脂復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究給出了硫苷脂如何與受體復(fù)合物的 U 形側(cè)結(jié)合以激活它的詳細(xì)信息。這種結(jié)合引發(fā)了導(dǎo)致身體炎癥反應(yīng)的生物途徑。

這項(xiàng)研究提出了新的重要問(wèn)題，包括一些關(guān)于受體在小鼠和人類中反應(yīng)方式差異的觀察結(jié)果。它還提出了關(guān)于單個(gè)硫苷脂的化學(xué)組成如何影響它們與受體復(fù)合物相互作用以激活或抑制免疫反應(yīng)的方式的新問(wèn)題。

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