我們的大腦有一種不尋常的適應(yīng)能力。每天神經(jīng)元的連接都在不斷變化，這取決于我們?cè)谌粘Ｉ钪兴?jīng)歷的事情。我們所制造的記憶，我們所學(xué)習(xí)的信息和我們所掌握的技能刺激了這一動(dòng)態(tài)過(guò)程，導(dǎo)致了神經(jīng)回路的持久變化。俗話說(shuō)，經(jīng)驗(yàn)是最好的老師，但我們的大腦卻不是這樣。
除了學(xué)習(xí)和記憶，聽(tīng)音樂(lè)或欣賞壯麗景色等感官體驗(yàn)對(duì)大腦也有類似的影響。傳入的感覺(jué)信息會(huì)激活皮層的神經(jīng)元，從而根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)長(zhǎng)時(shí)間改變電路。這一過(guò)程被稱為依賴經(jīng)驗(yàn)的可塑性，這是我們的大腦因獨(dú)特的個(gè)人生活經(jīng)歷而發(fā)展不同的部分原因。
然而，我們的大腦是如何將相對(duì)短暫的神經(jīng)元活動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)橛晌覀兊母泄袤w驗(yàn)驅(qū)動(dòng)的長(zhǎng)期變化的呢？關(guān)鍵在于一種叫做活性依賴轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)。這些因子響應(yīng)神經(jīng)元的活動(dòng)，激活細(xì)胞內(nèi)的基因，有助于將快速進(jìn)入的信號(hào)轉(zhuǎn)化為緩慢而持久的變化。盡管活性依賴轉(zhuǎn)錄對(duì)大腦發(fā)育和長(zhǎng)期可塑性具有重要意義，但不可能直接監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)錄因子的活性。這主要是由于缺乏可用于研究完整活體大腦中神經(jīng)元活動(dòng)和轉(zhuǎn)錄因子激活之間相互作用的工具。
在最近發(fā)表在Neuron上的一項(xiàng)研究中，佛羅里達(dá)州馬克斯普朗克神經(jīng)科學(xué)研究所(MPFI)Yasuda實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)了一種新的生物傳感器，可以同時(shí)研究感覺(jué)誘導(dǎo)的神經(jīng)元活動(dòng)和轉(zhuǎn)錄因子動(dòng)力學(xué)。將雙光子鈣成像這一特殊技術(shù)與雙光子熒光壽命成像(2p film)相結(jié)合，科學(xué)家將首次具備以單細(xì)胞分辨率研究活腦中轉(zhuǎn)錄因子功能的獨(dú)特能力。
Yasuda Laboratory的研究員、第一作者Tal Laviv博士解釋說(shuō)：“大腦中轉(zhuǎn)錄因子的活動(dòng)不是靜態(tài)的，而是一個(gè)非常動(dòng)態(tài)的過(guò)程，可能在感覺(jué)體驗(yàn)后的幾個(gè)小時(shí)到幾天內(nèi)發(fā)生?！奔?。“研究這些蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)方法包括在單一時(shí)刻冷凍腦組織。因此，雖然這些方法可以告訴你某個(gè)因子是否被激活，但它們并不擅長(zhǎng)捕捉經(jīng)驗(yàn)如何隨著時(shí)間的推移改變轉(zhuǎn)錄因子的活性。我們想開(kāi)發(fā)一種新的方法來(lái)研究這個(gè)過(guò)程實(shí)際上是如何在活的大腦中發(fā)生的，我們選擇研究CREB，是因?yàn)樗诳伤苄?、學(xué)習(xí)和記憶方面的參與性很強(qiáng)?！?
MPFI科學(xué)家首先創(chuàng)造了一種靈敏而特異的2pFLIM生物傳感器，用來(lái)報(bào)告cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(簡(jiǎn)稱“CREB”)的直接活性。研究小組使用腺相關(guān)病毒策略(AAV)包裝新產(chǎn)生的傳感器，然后在小鼠體感皮層的一組神經(jīng)元中表達(dá)。眾所周知，環(huán)境變化會(huì)激活這個(gè)大腦區(qū)域，作為回應(yīng)，內(nèi)部神經(jīng)元會(huì)調(diào)節(jié)包括CREB在內(nèi)的許多信號(hào)分子。然而，人們對(duì)環(huán)境變化后CREB活化的時(shí)間動(dòng)態(tài)知之甚少。研究小組使用2 m CREB傳感器長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)同一神經(jīng)元組中的CREB活動(dòng)，同時(shí)小鼠經(jīng)歷豐富的環(huán)境。豐富的環(huán)境使CREB的整體活動(dòng)顯著增加。有趣的是，當(dāng)小鼠長(zhǎng)時(shí)間離開(kāi)富集環(huán)境時(shí)，CREB活動(dòng)恢復(fù)到正常水平，這表明感官體驗(yàn)可以作為持續(xù)活動(dòng)的驅(qū)動(dòng)力。
接下來(lái)，MPFI科學(xué)家試圖揭示感覺(jué)體驗(yàn)和神經(jīng)元激活如何影響活體大腦的CREB活動(dòng)。因此，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠的視覺(jué)皮層表達(dá)了CREB傳感器和神經(jīng)元活動(dòng)傳感器(鈣傳感器)。先前的研究表明，當(dāng)小鼠暫時(shí)被剝奪視覺(jué)刺激，置于黑暗環(huán)境中時(shí)，視覺(jué)皮層神經(jīng)元的可塑性增加。在這項(xiàng)新的研究中，視覺(jué)皮層的神經(jīng)元在呈現(xiàn)視覺(jué)刺激的黑暗喂養(yǎng)小鼠中成像。鈣和CREB在單個(gè)細(xì)胞中的動(dòng)力學(xué)被長(zhǎng)時(shí)間同時(shí)成像。結(jié)果顯示了視覺(jué)皮層中CREB活動(dòng)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)：與在正常光/暗條件下飼養(yǎng)的小鼠相比，在暗條件下飼養(yǎng)的小鼠顯示出由視覺(jué)誘導(dǎo)的CREB水平的顯著增加。此外，在黑暗中飼養(yǎng)的小鼠中，CREB活動(dòng)水平保持至少一天。有趣的是，CREB活動(dòng)的增加并不是由于單個(gè)神經(jīng)元中鈣水平的增加，這表明感覺(jué)經(jīng)驗(yàn)可以很好地調(diào)節(jié)活體大腦中活動(dòng)相關(guān)轉(zhuǎn)錄的敏感性。
這種獨(dú)特的方法可以在未來(lái)廣泛應(yīng)用于許多不同類型的轉(zhuǎn)錄因子，它將為揭示依賴于經(jīng)驗(yàn)可塑性的大腦轉(zhuǎn)錄動(dòng)力學(xué)提供前所未有的機(jī)會(huì)。
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