紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心 (MSK) 的科學(xué)家們瞥見(jiàn)了人類雄激素受體前所未見(jiàn)的細(xì)節(jié)——這種細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)對(duì)雄性激素如睪酮有反應(yīng)。他們的研究于 2022 年 4 月 20 日發(fā)表在《分子細(xì)胞》雜志上，確定了受體的獨(dú)特特征，將其與其他激素受體區(qū)分開(kāi)來(lái)，并為前列腺癌中雄激素信號(hào)傳導(dǎo)如何出錯(cuò)提供了線索。
“我們從大約 10,000 英尺水平的研究中了解了很多關(guān)于雄激素受體的信息，”研究前列腺癌生物學(xué)和治療的 MSK人類腫瘤學(xué)和發(fā)病機(jī)制項(xiàng)目主席Charles Sawyers說(shuō)。“但要接近真正的行動(dòng)，你需要深入到原子水平，通過(guò)這項(xiàng)研究，我們能夠更接近這個(gè)目標(biāo)。”
為了近距離觀察，Sawyers 博士與結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Elizabeth Wasmuth合作，她在Sloan Kettering Institute完成了研究生工作，現(xiàn)在正在 MSK 和洛克菲勒大學(xué)進(jìn)行聯(lián)合博士后研究。Wasmuth 博士在使用低溫電子顯微鏡 (cryoEM)研究分子的原子細(xì)節(jié)方面擁有專業(yè)知識(shí)，并有興趣利用這些知識(shí)來(lái)解決癌癥生物學(xué)中長(zhǎng)期存在的問(wèn)題。
“多年來(lái)，人們一直在嘗試獲取雄激素受體的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，但這是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的工作，”Wasmuth 博士說(shuō)。“基本上，對(duì)于這項(xiàng)研究，我們不得不把整個(gè)廚房水槽都扔給它。”
一個(gè)尤里卡時(shí)刻
最大的挑戰(zhàn)之一是雄激素受體本身在溶液中不易溶解，這是能夠使用 cryoEM 對(duì)其進(jìn)行可視化的先決條件。相反，受體的小塊仍然粘在一起，形成一種“鼻涕球”，Sawyers 博士說(shuō)。
當(dāng)他們?cè)诨旌衔镏刑砑恿硪环N蛋白質(zhì)——一種稱為 ERG 的已知致癌蛋白質(zhì)時(shí)，他稱之為“尤里卡時(shí)刻”。就這樣，組合進(jìn)入了解決方案。“突然間，我們有了一些東西要看，”他說(shuō)。
仍有許多挑戰(zhàn)需要克服，研究人員必須足智多謀。除了 MSK 的 cryoEM，該團(tuán)隊(duì)還依賴紐約結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心、洛克菲勒和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所 Janelia 校區(qū)的 cryoEM 儀器
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