阿拉巴馬州伯明翰——六年前，Michael Niederweis 博士描述了致命病原體結(jié)核分枝桿菌 (Mtb) 的第一種已知毒素，這是一種 132 年來(lái)未被發(fā)現(xiàn)的外毒素。
現(xiàn)在，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的Niederweis 及其同事描述了這種毒素 TNT 的分泌和運(yùn)輸機(jī)制，TNT 是病原體的主要細(xì)胞毒性因素，每年感染 900 萬(wàn)人并導(dǎo)致超過(guò) 100 萬(wàn)人死亡。
他們的報(bào)告發(fā)表在Nature Communications 上，確定了 Mtb 在發(fā)病機(jī)制中使用的關(guān)鍵分泌系統(tǒng)，這使它們成為治療的候選目標(biāo)。
當(dāng) Mtb 細(xì)菌被吸入人體肺部時(shí)，它們會(huì)被宿主肺巨噬細(xì)胞吞噬并被困在稱為吞噬體的細(xì)胞內(nèi)囊泡內(nèi)。Mtb 阻止吞噬體與溶酶體合并，否則會(huì)殺死細(xì)菌。相反，Mtb 安全地在吞噬體內(nèi)生長(zhǎng)，然后脫離吞噬體進(jìn)入巨噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，并利用 TNT 毒素通過(guò)壞死性凋亡殺死巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)菌感染其他細(xì)胞。
Mtb 或類似細(xì)菌的外毒素輸出面臨兩個(gè)障礙——首先，毒素蛋白需要穿過(guò)細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)膜，然后它需要穿過(guò)細(xì)菌的外膜。為此，細(xì)菌采用了多種專門的分泌系統(tǒng)——本質(zhì)上是識(shí)別和運(yùn)輸細(xì)菌毒素或其他參與各種細(xì)菌功能(如粘附或清除)的蛋白質(zhì)的分子機(jī)器。
幾乎所有主要的細(xì)菌病原體都描述了毒素分泌機(jī)制，但有一個(gè)值得注意的例外——Mtb。
現(xiàn)在，Niederweis, David Pajuelo, Ph.D., Uday Tak, Ph.D., Lei Zhang, Ph.D. UAB微生物學(xué)系，已經(jīng)通過(guò)全面的基因分析來(lái)了解五種 VII 型分泌系統(tǒng)中的哪一種Mtb 用于 TNT 分泌。他們還發(fā)現(xiàn)哪三個(gè)分泌系統(tǒng)是必不可少的，它們協(xié)同作用，以滲透吞噬體膜。這種篩狀損傷允許 TNT 進(jìn)入巨噬細(xì)胞胞質(zhì)溶膠，在那里它消耗 NAD+以誘導(dǎo)壞死性凋亡。
Mtb 中的五個(gè) VII 型分泌系統(tǒng)被稱為 ESX-1、ESX-2、ESX-3、ESX-4 和 ESX-5。這些分泌系統(tǒng)中的每一個(gè)都是由 7 種到 15 種以上的蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體，這些蛋白質(zhì)構(gòu)成了分子機(jī)器。到目前為止，ESX-2 和 ESX-4 沒(méi)有已知角色。
TNT 作為更大蛋白質(zhì) CpnT 的一部分開(kāi)始了它的旅程。只有當(dāng) CpnT 到達(dá)外膜時(shí)，有毒的 TNT 才會(huì)脫離較大的蛋白質(zhì)。Niederweis 及其同事發(fā)現(xiàn)，輸出到細(xì)胞表面和分泌 CpnT/TNT 到感染 Mtb 的巨噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中都需要 ESX-4 系統(tǒng)。這是 Mtb 中 ESX-4 系統(tǒng)的第一個(gè)已知分子功能。
雖然已知 ESX-1 參與了吞噬體膜的通透化，但 UAB 研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，ESX-2 和 ESX-4 也需要與 ESX-1 協(xié)同作用以破壞吞噬體膜并使 TNT 轉(zhuǎn)運(yùn)到Mtb 感染的巨噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。
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