確定生物分子的 3D 形狀是現(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)中最困難的問題之一。公司和研究機構(gòu)經(jīng)常花費數(shù)百萬美元來確定分子結(jié)構(gòu)——即使如此巨大的努力也經(jīng)常失敗。
斯坦福大學(xué)博士生 Stephan Eismann 和 Raphael Townshend 使用巧妙的新機器學(xué)習(xí)技術(shù)，在計算機科學(xué)副教授Ron Dror的指導(dǎo)下，開發(fā)了一種通過計算預(yù)測準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)來克服這個問題的方法。
最值得注意的是，即使僅從少數(shù)已知結(jié)構(gòu)中學(xué)習(xí)，他們的方法也能成功，使其適用于結(jié)構(gòu)最難通過實驗確定的分子類型。
他們的工作是體現(xiàn)在兩個文件詳細說明了RNA分子和多蛋白復(fù)合物，發(fā)表在應(yīng)用科學(xué)上2021年8月27日，并在蛋白質(zhì)分別于2020年12月，。Science上的論文是與斯坦福大學(xué)生物化學(xué)副教授Rhiju Das實驗室的合作。
“結(jié)構(gòu)生物學(xué)是對分子形狀的研究，它有這樣的口頭禪，即結(jié)構(gòu)決定功能，”湯森說。
研究人員設(shè)計的算法可以預(yù)測準(zhǔn)確的分子結(jié)構(gòu)，并且在此過程中，科學(xué)家可以解釋不同分子的工作原理，應(yīng)用范圍從基礎(chǔ)生物學(xué)研究到知情藥物設(shè)計實踐。
“蛋白質(zhì)是執(zhí)行各種功能的分子機器。為了執(zhí)行它們的功能，蛋白質(zhì)通常會與其他蛋白質(zhì)結(jié)合，”艾斯曼說。“如果你知道一對蛋白質(zhì)與疾病有關(guān)，并且你知道它們在 3D 中如何相互作用，你可以嘗試用一種藥物非常具體地針對這種相互作用。”
Eismann 和 Townshend 是科學(xué)論文與斯坦福大學(xué) Das 實驗室的博士后學(xué)者 Andrew Watkins 的共同主要作者，也是蛋白質(zhì)論文與前斯坦福大學(xué)博士生 Nathaniel Thomas 的共同主要作者。
設(shè)計算法
研究人員沒有具體說明是什么使結(jié)構(gòu)預(yù)測或多或少準(zhǔn)確，而是讓算法自己發(fā)現(xiàn)這些分子特征。他們這樣做是因為他們發(fā)現(xiàn)提供此類知識的傳統(tǒng)技術(shù)可以使算法偏向于某些特征，從而阻止它找到其他信息特征。
“算法中這些手工制作的特征的問題在于，算法偏向于選擇這些特征的人認(rèn)為重要的東西，你可能會錯過一些你需要做得更好的信息，”艾斯曼說。
“該網(wǎng)絡(luò)學(xué)會了尋找對分子結(jié)構(gòu)形成至關(guān)重要的基本概念，但沒有被明確告知，”湯森德說。“令人興奮的是，該算法清楚地恢復(fù)了我們知道很重要的東西，但它也恢復(fù)了我們以前不知道的特征。”
在蛋白質(zhì)方面取得成功后，研究人員接下來將他們的算法應(yīng)用于另一類重要的生物分子 RNA。他們在他們所在領(lǐng)域長期競爭的一系列“RNA 拼圖”中測試了他們的算法，并且在每種情況下，該工具都優(yōu)于所有其他拼圖參與者，并且沒有專門為 RNA 結(jié)構(gòu)設(shè)計。
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