由金澤大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)從珍貴瀕危的熱帶植物物種長(zhǎng)角蘭中分離出17種次生代謝產(chǎn)物，其中包括3個(gè)新化合物。新分離的化合物8-羥基膽堿(1)在亞微摩爾水平上顯示出對(duì)幾種人腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制，除了過度表達(dá)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的細(xì)胞?；衔?引起亞G1細(xì)胞的積累，但對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程沒有影響，表明該化合物是凋亡誘導(dǎo)劑。
背景
眾所周知，天然產(chǎn)物是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的寶貴資源。特別是來自植物的天然產(chǎn)物極大地促進(jìn)了癌癥化療領(lǐng)域。目前臨床上使用的許多抗腫瘤藥物，如紫杉醇、長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿)、鬼臼毒素類似物(依托泊苷和替尼泊苷)和拓?fù)涮婵?喜樹堿類似物)，都是以天然植物為基礎(chǔ)的。根據(jù)一份報(bào)告，從1981年到2014年，83%被確定為抗癌藥物的新化學(xué)實(shí)體來自天然產(chǎn)品。
在20世紀(jì)80年代末和90年代，國(guó)家癌癥研究所(NCI，弗雷德里克，醫(yī)學(xué)博士)的自然產(chǎn)品司(NPB)支持從美洲、非洲和東南亞的熱帶地區(qū)收集80，000份植物樣本。3000種加州萃取物。在20g/mL的濃度下表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，這些活性物種中有70%來自雨林或其鄰近地區(qū)。雖然熱帶雨林植物對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)具有重要意義，但遺憾的是，由于氣候變化和工業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，這些珍貴的地區(qū)正在減少，導(dǎo)致許多植物物種面臨滅絕危機(jī)。
熱帶雨林植物長(zhǎng)角蘭(Alangium longflorum Merr Cornaceae)瀕臨滅絕，目前已被列入國(guó)際自然及自然資源保護(hù)聯(lián)盟(IUCN)創(chuàng)建的瀕危物種紅色名錄。在NCI-60人腫瘤細(xì)胞系組中，長(zhǎng)葉粗有機(jī)提取物表現(xiàn)出廣泛的細(xì)胞毒性，并對(duì)白血病細(xì)胞系的生長(zhǎng)具有更特異的抗增殖作用。金澤大學(xué)和NCI NPB大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這種提取物作為抗癌指導(dǎo)資源進(jìn)行了合作性植物化學(xué)和生物學(xué)研究。
結(jié)果
用乙酸乙酯和水分餾得到的50%的麝香草(NCI-N33539)葉的CH 3 OH/CH 2 Cl 2提取物，得到乙酸乙酯和水溶性部分。通過各種色譜技術(shù)的結(jié)合，分離出乙酸乙酯可溶性部分，得到3個(gè)新化合物，即8-羥基膽堿(1)、2’-O-反式硫代葡萄糖苷異戊酰胺(2)和羽扇豆三萜(3)，如14個(gè)已知化合物，包括8種丙氨酸類化合物、9-去甲基吐博辛、安科林、?；趶V泛的1D和2D核磁共振、HRMS分析和已知化合物的報(bào)告數(shù)據(jù)的比較，對(duì)所有分離的化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。
所選化合物主要評(píng)價(jià)其對(duì)五種人類腫瘤細(xì)胞系的抗增殖活性，包括肺癌(A549)、三陰性乳腺癌(MDA-MB-231)、雌激素受體陽性和HER2陰性乳腺癌(MCF-7)、HeLa(宮頸癌)來源(KB)及其多藥耐藥(MDR)亞系(KB-VIN)。新的生物堿1和相關(guān)的已知化合物9-去甲基膽堿在亞微摩爾水平上對(duì)所有化學(xué)敏感的細(xì)胞系表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，而MDR細(xì)胞系KB-VIN對(duì)1和9-去甲基膽堿具有抗性。NCI-60群體篩選的結(jié)果也表明1。對(duì)于大多數(shù)來自乳腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和白血病的腫瘤類型，它在亞微摩爾水平顯示出廣譜抗增殖活性。
流式細(xì)胞儀分析顯示，化合物1對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程沒有顯著影響，甚至是IC50濃度的10倍，而亞1細(xì)胞在處理48小時(shí)后顯著積累。這些結(jié)果表明化合物1以時(shí)間和劑量依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
意義和未來展望。
植物是醫(yī)學(xué)的第一資源，也是迄今為止現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主要資源。令人驚訝的是。90%的高等植物沒有經(jīng)過植物化學(xué)的研究。雨林可以提供豐富多樣的植物，有望成為發(fā)現(xiàn)新的生物活性天然產(chǎn)物的寶貴資源，這些產(chǎn)物具有獨(dú)特的植物化學(xué)特征，可以作為候選藥物。我們將通過與NCI的合作，繼續(xù)發(fā)現(xiàn)新的雨林植物生物活性天然產(chǎn)品。
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