稱為 microRNA (miRNA) 的短 RNA 分子在基因表達的調控中起著至關重要的作用。miRNA 表達和功能的異常與病理過程有關，例如動脈粥樣硬化等慢性疾病的發(fā)展。miRNA 的調節(jié)功能通常發(fā)生在細胞質中，在那里它們與目標 RNA 轉錄本相互作用，以抑制它們翻譯成蛋白質或促進它們的衰變。然而，LMU 醫(yī)學中心心血管預防研究所 (IPEK) 的 Christian Weber 教授小組現(xiàn)在描述了一種非常不同的作用模式。通過研究一種名為 miR-126-5p 的 miRNA，Weber 的團隊證明這種分子可以意外地轉移到細胞核中，并且通過簡單地與其相互作用，抑制一種酶的活性，命名為 caspase-3，它負責通過程序性細胞死亡來殺死細胞。通過這種方式，該分子可以保護血管完整性并減少動脈粥樣硬化病變的范圍。
動脈粥樣硬化通常被稱為“動脈硬化”，是心腦血管疾病發(fā)展的基礎，而心腦血管疾病是全世界主要的死亡原因。這種情況幾乎完全發(fā)生在動脈樹的分叉處，血流的湍流促進了血管內皮細胞的損傷，有利于炎癥細胞的募集和動脈粥樣硬化斑塊的最終發(fā)展。內皮細胞表達特別高濃度的 miR-126-5p 以保護它們免受損傷。這項新研究旨在揭示分子機制調解這個功能。結果表明，保護作用是由血液在其表面上的層流對內皮細胞施加的高剪切應力引發(fā)的。
“高剪切應力在內皮細胞中觸發(fā)多步驟過程，導致 miR-126-5p 和 RNA 結合蛋白之間形成分子復合物。然后該復合物被轉運到細胞核中，”Donato說Santovito，Weber 小組的博士后和新論文的主要作者。一旦進入細胞核，miR-126-5p 就會從復合物中釋放出來，并與一種叫做 caspase-3 的酶結合，從而抑制其活性。Caspase-3 本身是程序性細胞死亡(細胞凋亡)的重要介質。已知會增加動脈粥樣硬化風險的多種因素(例如血流湍流、高膽固醇或葡萄糖水平)會促進內皮細胞凋亡。因此，通過抑制酶 caspase-3，核 miR-126-5p 保護誘導細胞死亡的內皮細胞。在這樣做的過程中，它還降低了內皮細胞在高剪切應力部位受損的敏感性，這些部位通常確實受到保護，不會發(fā)生動脈粥樣硬化。通過維持內皮表面的完整性，miRNA 還對脈管系統(tǒng)的整體功能做出重要貢獻。
“miR-126-5p 的這種迄今為止未知的功能代表了一種新的生物調節(jié)原理，可以補充先前描述良好的機制，”Weber 補充道。在 Transregio-SFB TR267 的框架內，與國際合作者的跨學科網絡一起，該團隊計劃研究其他 miRNA 是否也可以以類似的方式發(fā)揮作用。此外，進一步了解調節(jié)該信號通路作用的機制可能會為血管疾病的治療開辟新的選擇。
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