揭開 tau 蛋白治療神經(jīng)退行性疾病的神秘面紗

額顳葉變性 (FTLD) 是一種比阿爾茨海默氏病 (AD) 更早出現(xiàn)的癡呆癥。FTLD 和 AD 以及其他幾種神經(jīng)退行性疾病的特點(diǎn)是神經(jīng)細(xì)胞中 tau 蛋白的出現(xiàn)和聚集。然而，這一機(jī)制還有很多值得探索的地方。

現(xiàn)在，來自日本各合作大學(xué)和醫(yī)院的一組研究人員發(fā)現(xiàn)了有關(guān) tau 活性的關(guān)鍵分子細(xì)節(jié)，有望徹底改變 tau 誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病的治療方法。

Tau 誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病不僅包括 FTLD 和 AD，還包括肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、進(jìn)行性核上性麻痹 (PSP) 和皮質(zhì)基底節(jié)變性 (CBD) 等一系列疾病。許多不同年齡段的人都受到 tau 誘導(dǎo)疾病的影響，但針對(duì) tau 聚集的有效治療策略尚未出現(xiàn)。這一差距背后的原因之一是，盡管投入了大量的努力和資源，tau 在細(xì)胞內(nèi)作用的確切機(jī)制仍不清楚。了解這一點(diǎn)將有助于我們制定適當(dāng)?shù)闹委煵呗浴?/p>

由名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院 Shinsuke Ishigaki 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了隱藏在 tau 細(xì)胞活動(dòng)中的新的復(fù)雜層。研究人員報(bào)告了 tau 蛋白對(duì) FTLD 譜系疾病特有的新作用，根據(jù)他們?cè)贐rain上發(fā)表的研究結(jié)果，這些更精細(xì)的機(jī)制特別有助于 FTLD、ALS、PSP 和 CBD 等疾病的發(fā)展，但在 AD 中則不然和匹克氏病。

然而，雖然這項(xiàng)研究將 tau 蛋白置于聚光燈下，但這一切都始于另一種相關(guān)蛋白。Ishigaki 博士解釋了提出他們的研究問題的原因：“早些時(shí)候，在研究 FTLD 小鼠模型時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)兩種相互作用的蛋白質(zhì)(融合在肉瘤中的蛋白質(zhì) (FUS) 和富含脯氨酸和谷氨酰胺的剪接因子 (SFPQ))非常重要功能性 tau 蛋白的生成。由于 FUS 突變，細(xì)胞核內(nèi) FUS 和 SFPQ 的相互作用被破壞，導(dǎo)致功能失調(diào)的變體“4 重復(fù) tau 蛋白”的積累導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，從而導(dǎo)致小鼠 FTLD。

那么，研究人員如何將小鼠模型的發(fā)現(xiàn)與 tau 誘導(dǎo)的人類發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來呢?他們研究了 142 名患有各種神經(jīng)退行性疾病(如 FUS 相關(guān)的 ALS/FTLD、TDP-43 相關(guān)的 ALS/FTLD、PSP、AD 或皮克氏病)的死者腦部尸檢樣本中 SFPQ 和 FUS 的相互作用，并使用了后者的疾病作為比較結(jié)果的對(duì)照。

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