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通過表位編輯克服癌癥治療障礙

導(dǎo)讀 A急性髓系白血病(AML)是一種致命的疾病,給治療帶來了獨特的挑戰(zhàn)。癌性造血干細胞和祖細胞(HSPC)可以使用嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法進行治...

A急性髓系白血病(AML)是一種致命的疾病,給治療帶來了獨特的挑戰(zhàn)。癌性造血干細胞和祖細胞(HSPC)可以使用嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法進行治療,但不是以靶向方式進行;這些療法識別的AML標記物也由健康的HSPC和分化的骨髓細胞表達。這使得目前的治療方法無法選擇性地殺死癌細胞,從而導(dǎo)致顯著的毒性并阻礙HSPC移植的成功。1

在《自然》雜志上發(fā)表的一項研究中,丹娜法伯癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員解決了這一關(guān)鍵障礙。2編輯健康供體HSPC表面表達的受體的特定表位,使細胞對CART細胞療法產(chǎn)生耐藥性。

“在這項研究之前,人們并沒有很好地了解是否有可能僅通過蛋白質(zhì)胞外結(jié)構(gòu)域中的一個氨基酸變化來消除治療性抗體或CART細胞的結(jié)合,”丹納大學(xué)的血液學(xué)家兼合著者GabrieleCasirati說道。-法伯癌癥研究所。“這是我們的主要發(fā)現(xiàn)之一。”

Casirati和他的同事選擇了目前CART細胞療法靶向的三種特征明確的AML表面標志物:FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3/CD135)、KIT(CD117)和IL-3受體的α亞基(IL-3RA;也稱為CD123)。這些蛋白質(zhì)與幾乎所有AML病例相關(guān),它們在AML細胞上的過度表達與復(fù)發(fā)和低存活率相關(guān),但它們也在造血各個階段的健康細胞中表達。

研究小組廣泛篩選了細胞中編碼表面標記的基因中可能的突變位點。他們希望找到阻止CART細胞的抗體部分與其結(jié)合的位點,同時又不干擾該基因的其他關(guān)鍵細胞功能。

對于每個基因,他們確定了幾個這樣可能的突變位點。“我們很幸運,至少其中一些突變可以通過腺嘌呤堿基編輯插入,”卡西拉蒂解釋道。“我們嘗試了傳統(tǒng)的基于核酸酶的編輯,但避免雙鏈斷裂是[安全]的根本,所以我想采用毒性最小的基因編輯技術(shù)。”

利用這些信息,研究小組對健康人類HSPC中的表位進行了腺嘌呤堿基編輯,創(chuàng)建了每個受體的隱形版本。3在體外試驗中,雖然大多數(shù)未經(jīng)編輯的HSPC被針對標記物的CART細胞殺死,但表位編輯的細胞卻存活了下來。每個經(jīng)過編輯的細胞系也保持其干性和分化能力。

為了最大限度地減少腫瘤逃逸的機會并防止復(fù)發(fā),CART細胞療法可以針對多種AML標記物。這導(dǎo)致該團隊產(chǎn)生了表達多個編輯表位的細胞??ㄎ骼購娬{(diào),多重編輯的成功是該論文的一個重要發(fā)現(xiàn);他和他的團隊利用小鼠模型發(fā)現(xiàn),雙編輯的FLT3和CD123HSPC在針對這兩種標記物的雙特異性CART細胞療法的存在下能夠存活。這種方法完全消除了測試組織中的AML細胞。

“這篇論文在對這些造血干細胞和祖細胞進行表位編輯方面是最先進的,仍將保留其正常的造血功能,”韋恩州立大學(xué)的兒科腫瘤學(xué)家JeffreyTaub說,他沒有參與這項研究。這個調(diào)查。“當然,就能夠通過免疫療法同時針對AML的多個基因而言,這比僅針對一個基因要有效得多。”

卡西拉蒂表示,這項研究的意義遠遠超出了AML的治療范圍。“從更廣泛的意義上來說,[我們的工作]是最早展示我們?nèi)绾尾倏v健康組織以賦予它們新功能的論文之一,”他總結(jié)道。

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