De Bruin 對蛋白酶體進行化學(xué)生物學(xué)研究。“它們是一種降解工廠，可以將細胞中的蛋白質(zhì)切割成更小的碎片。這是一項非常有用的活動：它是細胞清理多余或已損壞蛋白質(zhì)的一種方式。
蛋白酶體抑制劑抗癌
但有時它可以有效預(yù)防蛋白酶體活性，例如治療自身免疫性疾病和癌癥。De Bruin 解釋說：“對于特定類型的癌癥，細胞中的蛋白質(zhì)產(chǎn)量比正常情況高得多。如果抑制蛋白酶體，就會阻止降解，蛋白質(zhì)就會堆積起來，最終殺死癌細胞。例如，市場上已經(jīng)有用于治療卡勒氏病(多發(fā)性骨髓瘤)的蛋白酶體抑制劑。這些抑制劑的缺點是它們不僅影響癌細胞中的蛋白酶體活性，而且還影響健康細胞中的蛋白酶體活性，這意味著它們有很多副作用。
化學(xué)測定法
De Bruin 更具體地研究抑制蛋白酶體活性的方法。他設(shè)計了一種同時測量蛋白酶體所有活性的方法。蛋白酶體呈圓柱形;待分解的蛋白質(zhì)通過圓柱體漏斗，在圓柱體的不同位置被切割。蛋白酶體有六個不同的活性中心，它們充當“剪刀”，選擇性地切割蛋白質(zhì)。De Bruin：“我已經(jīng)制造出了可以與這些活性中心結(jié)合的小分子。我們現(xiàn)在可以同時研究所有六個活躍中心的活動。
特異性抑制劑
然后，他設(shè)計了也可以與蛋白酶體活性中心結(jié)合的分子，但本例的目的是停止它們的活性。他為每個活性中心制造了一種特定的抑制劑。這些抑制劑現(xiàn)在可用于研究每個活性中心在不同疾病(例如癌癥和自身免疫性疾病)中所發(fā)揮的作用。實驗表明，通過選擇性阻斷六個活性中心中的兩個，可以殺死白血病細胞。
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