2021年7 月 20 日——離體細胞的細胞重編程可能會改進第一代過繼細胞療法，由于復雜的制造、潛在的患者排斥和臨床細胞類型的可用性，這些療法在臨床上的成功有限。此外，體內(nèi)重編程可以通過消除制造需求和免疫排斥風險來擴展這一概念。
抗 CD19 CAR T 細胞療法的臨床成功不僅為癌癥患者提供了有效的治療替代方案，而且有助于為其他疾病領域的基于細胞的療法轉化的發(fā)展和監(jiān)管先例。這些采用產(chǎn)品的一流特性意味著它們的成功可能會受到方法的新穎性的限制，從而影響制造復雜性和交付成本。
此外，在患者對患者模型中分離和擴增具有足夠治療質(zhì)量和數(shù)量的細胞的能力可能會限制進展。迄今為止，已有超過 10 種先進細胞治療產(chǎn)品獲得批準——其中大部分是基于 T 細胞的，并且是嚴格自體的。
開發(fā)下一代細胞療法的核心是提高療效、安全性和可及性。雖然相當重視克服拒絕的方式和修改，但開發(fā)人員還必須關注疲勞、親和力和減輕不良事件的風險。
細胞重編程等技術將允許探索可擴展的同種異體細胞來源和用于治療開發(fā)的優(yōu)化細胞生成。
細胞重編程
細胞重編程涉及重塑基因表達以產(chǎn)生所需的細胞譜系或類型。2007 年，Shinya Yamanaka 發(fā)現(xiàn)誘導多能干細胞 (iPSC) 后，這一概念變得突出。十多年后，人們相當關注 iPSC 衍生細胞類型的產(chǎn)生以用于治療應用。盡管如此，由于需要通過冗長而復雜的分化方案來概括復雜的生物途徑，它們的潛力仍然有限。
單細胞技術的進步和高分辨率生物數(shù)據(jù)的指數(shù)增長，在高通量生物信息學和計算方法的支持下，已經(jīng)能夠引入控制細胞身份的系統(tǒng)方法。這些技術回避了 Yamanaka 采用的試錯法。他們利用轉錄組學和表觀遺傳數(shù)據(jù)來系統(tǒng)地識別關鍵的調(diào)節(jié)開關，例如轉錄因子或生長因子的最佳組合，這些開關是將任何源細胞類型直接區(qū)分為任何目標細胞類型以及保持細胞身份所需的。這避免了對任何中間步驟的需要，并減少了產(chǎn)生用于治療用途的細胞類型所需的時間。
轉化 體外細胞療法
在 CAR 發(fā)明之前，細胞療法主要限于同種異體血液輸血和移植。結合成熟的 T 淋巴細胞體外培養(yǎng)和擴增方案，CAR 能夠利用 T 細胞的抗原定向細胞毒性，擴大細胞治療的范圍。
第一代離體細胞療法，例如自體抗 CD19 CAR T 細胞，證明了增強免疫和其他患者來源細胞類型的治療質(zhì)量的臨床價值和治療潛力。優(yōu)化這些一流的方法的重點是通過大量修改來提高其安全性和有效性，包括靶向腫瘤相關抗原、結合控制開關以及采用基因編輯來預防移植物抗宿主病和/或其他毒性風險成分。
這些調(diào)整提高了療效并限制了不良事件的風險，但對解決上述與自體方法的臨時制造和商業(yè)可行性相關的障礙幾乎沒有作用。因此，發(fā)展趨勢已轉向同種異體方法，尋求用一致且可擴展的替代品(如 iPSC)替代自體細胞來源。
同種異體“現(xiàn)成”細胞療法的好處是顯而易見的：批量生產(chǎn)細胞來自無關供體或通用細胞來源，可用于治療許多患者。然而，這在獲取治療細胞類型方面帶來了一系列類似的挑戰(zhàn)：生產(chǎn)具有功能成熟度的優(yōu)質(zhì)細胞，以及開發(fā)穩(wěn)健且符合當前良好生產(chǎn)規(guī)范 (cGMP) 的生產(chǎn)工藝。
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