蛋白質(zhì)不是簡(jiǎn)單地在細(xì)胞表面相互獨(dú)立地均勻分布;相反，它們被組織成分子群落。在這些群落中，蛋白質(zhì)經(jīng)常協(xié)同工作以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞功能，”蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院教授 Bernd Wollscheid 解釋道。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所。Wollscheid 的博士生 Maik Müller 現(xiàn)在與包括來(lái)自蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和其他機(jī)構(gòu)的更多研究人員在內(nèi)的大型跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)一起開(kāi)發(fā)了一種可用于發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面分子組織的技術(shù)。
“誰(shuí)接吻了?”
通過(guò)這項(xiàng)稱(chēng)為 LUX-MS 的技術(shù)，研究人員可以以納米級(jí)精度確定蛋白質(zhì)如何整合到細(xì)胞表面的組織中——換句話(huà)說(shuō)，哪些蛋白質(zhì)彼此接近。到目前為止，科學(xué)家們能夠測(cè)量彼此具有高親和力的單個(gè)蛋白質(zhì)的相互作用，以及駐留在細(xì)胞內(nèi)的分子。然而，這種新方法是第一個(gè)使科學(xué)家能夠特異性檢測(cè)整個(gè)細(xì)胞表面分子的組織的方法。Wollscheid 將這一整體稱(chēng)為“表面組”。該術(shù)語(yǔ)由單詞“表面”和后綴“-ome”組成，后綴也用于基因組或蛋白質(zhì)組等術(shù)語(yǔ)。
Wollscheid 眼中閃爍著光芒，解釋了該方法背后的原理：“我們專(zhuān)門(mén)修改了一個(gè)特定的表面分子，使其喜歡與其附近的分子“親吻”，然后我們檢查其他表面分子的痕跡口紅。” 用更專(zhuān)業(yè)的術(shù)語(yǔ)來(lái)說(shuō)，一種小的化合物附著在感興趣的蛋白質(zhì)上。當(dāng)用光照射時(shí)，這種化合物會(huì)產(chǎn)生少量的活性氧分子，氧化附近的表面蛋白質(zhì)。使用特定的富集方法和質(zhì)譜結(jié)合統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，科學(xué)家們可以最終確定哪些分子已被氧化。
為了確定感興趣的蛋白質(zhì)和其他分子之間的距離，研究人員在影響活性氧分子數(shù)量和存活時(shí)間的稍微修改的條件下重復(fù)他們的實(shí)驗(yàn)。這些包括光照射的長(zhǎng)度和培養(yǎng)細(xì)胞的培養(yǎng)基的選擇。局部產(chǎn)生的活性氧越多，這個(gè)過(guò)程持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，表面分子被氧化的區(qū)域就越大。
更擅長(zhǎng)靶向癌癥的藥物
Wollscheid 和他的同事現(xiàn)在將使用該技術(shù)來(lái)比較健康人和患病人的細(xì)胞。“我們正試圖了解疾病如何在細(xì)胞水平上改變蛋白質(zhì)的組織——例如，當(dāng)健康細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞時(shí)，”沃爾沙伊德說(shuō)?？茖W(xué)家們正在創(chuàng)建健康細(xì)胞的參考圖。然后他們計(jì)劃用它來(lái)識(shí)別患病細(xì)胞表面蛋白質(zhì)群落組織的差異。
了解細(xì)胞表面存在哪些分子以及它們是如何組織的，在開(kāi)發(fā)抗癌新藥等領(lǐng)域可能會(huì)變得很重要。現(xiàn)代抗癌藥物通常將細(xì)胞殺傷劑與抗體偶聯(lián)，該抗體可識(shí)別大量存在于癌細(xì)胞上的表面分子。這意味著癌細(xì)胞以合理程度的特異性被殺死。然而，在健康細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了許多癌癥特異性表面分子，盡管濃度較低，促使這些藥物也殺死一些健康細(xì)胞。
如果發(fā)現(xiàn)兩個(gè)分子僅在患病細(xì)胞上相鄰而不在健康細(xì)胞上相鄰，則可以開(kāi)發(fā)出將這兩個(gè)分子一起識(shí)別的藥物。只有當(dāng)細(xì)胞上存在兩種分子并且彼此相鄰時(shí)，藥物才會(huì)殺死細(xì)胞。這正是新技術(shù)提供的信息。
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