新化合物可用于治療自身免疫性疾病

免疫系統(tǒng)被編程為消除身體的生物反派——如病毒和危險(xiǎn)的細(xì)菌——但其準(zhǔn)確性無(wú)法保證。在數(shù)千萬(wàn)患有自身免疫性疾病的美國(guó)人中，該系統(tǒng)將正常細(xì)胞誤認(rèn)為惡意入侵者，促使身體進(jìn)行自我毀滅行為。這種多樣的疾病，包括型糖尿病、狼瘡和多發(fā)性硬化，可能非常難以治療。

在一份關(guān)于自然交流的新報(bào)告中，實(shí)驗(yàn)室的研究人員托馬斯圖斯卡將自己描述為一種小分子，可以抑制參與誤導(dǎo)性免疫反應(yīng)的主要酶的發(fā)育。這項(xiàng)研究可以為患有某些自身免疫性疾病的人帶來(lái)新的治療方法，更廣泛地說(shuō)，揭示自身免疫性疾病的原因。

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在包括人類在內(nèi)的真核生物中，DNA通常存在于細(xì)胞核或其他孤立的細(xì)胞器中，如線粒體。因此，如果在這些區(qū)域之外——在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中——發(fā)現(xiàn)了DNA，假設(shè)遺傳物質(zhì)是由入侵的細(xì)菌或病毒泄露的，那么免疫系統(tǒng)將處于高度戒備狀態(tài)。

2013年，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種叫做環(huán)狀GMP-AMP合酶(cGAS)的酶，這種酶可以檢測(cè)并結(jié)合到胞質(zhì)DNA上，從而引發(fā)連鎖反應(yīng)——一系列細(xì)胞信號(hào)事件導(dǎo)致免疫激活，通常是為了破壞DNA從而脫落病原體。

然而，胞質(zhì)DNA并不總是感染的標(biāo)志。有時(shí)它是由人體自身細(xì)胞產(chǎn)生的——cGAS并不區(qū)分傳染性和無(wú)害的DNA。這種酶會(huì)與完全無(wú)害的遺傳物質(zhì)結(jié)合，即使沒(méi)有入侵者，也能促進(jìn)免疫反應(yīng)。

“沒(méi)有特異性。因此，除了感知外來(lái)微生物DNA，cGAS還會(huì)感知宿主產(chǎn)生的異常胞質(zhì)DNA，”博士后助理Lodoe Lama說(shuō)。"缺乏自身特異性和非自身特異性可能導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)."

自從發(fā)現(xiàn)降鈣素基因相關(guān)肽以來(lái)，圖施實(shí)驗(yàn)室的研究人員一直在尋求了解其潛在的臨床相關(guān)性。如果自身免疫性疾病是錯(cuò)誤激活免疫系統(tǒng)的結(jié)果，那么他們可能會(huì)認(rèn)為cGAS抑制劑可以用來(lái)治療這些疾病。

到目前為止，還沒(méi)有強(qiáng)而特異的小分子化合物來(lái)阻斷人細(xì)胞中的cGAS，盡管研究人員之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種可以在小鼠細(xì)胞中發(fā)揮作用的化合物。為了填補(bǔ)這一空白，圖施勒的團(tuán)隊(duì)與洛克菲勒高通量和光譜資源中心合作，掃描了一個(gè)包含近30萬(wàn)個(gè)小分子的文庫(kù)，尋找可能以人類CGA為目標(biāo)的小分子。

設(shè)置攔截器

通過(guò)篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種對(duì)降鈣素基因相關(guān)肽具有一定活性的分子——但這一結(jié)果只是開(kāi)發(fā)一種可用于臨床環(huán)境的抑制劑的長(zhǎng)期過(guò)程的開(kāi)始。

“圖書(shū)館大院的襲擊是一個(gè)很好的起點(diǎn)，但它們不夠強(qiáng)大，”拉馬說(shuō)?！耙虼?，我們將它們用作分子支架，并對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，以增加功效和降低毒性的方式改變其結(jié)構(gòu)?！?

研究人員與TRI-Institutional Therapeutics Discovery Institute合作，修改了一個(gè)原始支架，并創(chuàng)造了三種能夠阻斷人類細(xì)胞中cGAS活性的化合物——使它們成為第一批具有這種能力的分子。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心研究人員的進(jìn)一步分析表明，這些化合物通過(guò)楔入酶口袋來(lái)抑制cGAS，這是激活cGAS的關(guān)鍵。

這些化合物現(xiàn)在正被進(jìn)一步優(yōu)化用于患者的潛在用途，最初的重點(diǎn)是治療罕見(jiàn)的遺傳性疾病愛(ài)卡地-古蒂埃綜合征?；加羞@種疾病的人會(huì)積累異常的細(xì)胞質(zhì)脫氧核糖核酸，這會(huì)激活降鈣素基因相關(guān)肽，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題。因此，阻斷這種酶的藥物對(duì)這種疾病的患者有很大的治療價(jià)值，目前幾乎沒(méi)有治療選擇。

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