許多人被迫形成具有侵襲性血液學癌癥的急性髓系白血病(AML)，并且存活了不到五年。唯一的治療方法——骨髓移植——往往不適合這些患者?，F(xiàn)在，一個國際科學家團隊報告了一個長期被忽視的白血病細胞的內部機制——自然細胞生物學中的剪接體，他們在那里發(fā)現(xiàn)了一種叫做IRAK4的過度活躍的蛋白質，這種蛋白質可以在細胞中引起致癌性發(fā)熱。
當他們在實驗室測試中靶向過度活躍的IRAK4以阻斷其在AML細胞中的功能時，以及在移植到免疫抑制小鼠的患者的AML細胞中，實驗治療導致白血病細胞顯著減少。根據(jù)多機構研究的高級研究員、辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學中心癌癥和血液學研究所的一部分Daniel Starczynowski博士的說法，它還延長了動物模型的壽命。
在這項研究和實驗室的其他項目中，Starczynowki和他的同事正在測試現(xiàn)有的藥物，這些藥物可以靶向白血病細胞中過度活躍的IRAK4。他們還開發(fā)了一種前瞻性藥物，可以更有效地抑制過度活躍的IRAK4，以治療急性髓細胞白血病及其前體骨髓增生異常綜合征(MDS)。
Starczynowski說，通過額外的臨床前研究和開發(fā)，研究人員希望在幾年內為AML患者的初步臨床試驗準備他們未命名的IRAK4抑制劑。他說急需新的治療方法。
“我們能為這些病人做的很少。即使是在開發(fā)過程中被快速跟蹤的新藥，也可能只有6個月的生存期，”Starczynowski說。“治療選擇是骨髓移植，但這些患者大多不合格。該領域非常渴望能夠幫助這些患者的東西。”
研究人員表示，這項研究的結果，包括IRAK4抑制劑的使用，可能會影響大約20%的AML-MDS患者。但他們說這很重要?，F(xiàn)在，他們知道更仔細地觀察這個看似模糊的微小分子機器——細胞核中的剪接體——它創(chuàng)造了一種發(fā)現(xiàn)基因編碼錯誤的方法，這將導致急性髓細胞白血病的其他亞群依賴過度活躍的IRAK4。
剪接體測序
雖然肉眼看不見，但拼接體非常重要。在切割和剪接過程中，剪接體編輯不必要的RNA編碼片段，稱為內含子或外顯子。然后它將松散切割的核糖核酸末端拼接在一起，這樣特定的蛋白質就可以正確地完成它們的工作。
然而，在AML細胞中，有一種叫做U2AF1的基因突變，導致RNA剪接錯誤。當U2AF1正常工作時，正確切割的RNA末端會粘在一起。然而，當突變體U2AF1產(chǎn)生不正確形成的IRAK4 RNA分子時，它會產(chǎn)生一種IRAK4蛋白，其額外的編碼序列被稱為IRAK4-L(或長)。它們共同劫持了先天免疫系統(tǒng)的分子過程，引發(fā)了骨髓血細胞的腫瘤發(fā)生。
全球努力
這項研究包括第一作者莫莉史密斯，一名研究生和Starczynowski實驗室的成員。這項研究由美國的八所大學和英國的牛津大學進行。對IRAK4的關注始于五年前，當時辛辛那提的兒童癌癥生物學家Kakajan Morof正在進行一個單獨的研究項目——他注意到，每當他分析患者的癌細胞時，他都會看到高水平的IRAK4蛋白有額外的編碼序列。
當科穆羅夫和斯塔奇諾夫斯基碰巧在工作走廊相遇時，他們啟動了一個新項目，其中包括辛辛那提兒童生物信息學家內森薩洛莫尼斯博士和高拉夫喬德里博士，以及阿爾伯特愛因斯坦學院的醫(yī)學博士阿米特維爾馬。紐約布朗克斯的醫(yī)學。
此外，還有來自美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)、辛辛那提大學和圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學部的研究人員。利用生物信息學和系統(tǒng)生物學，該團隊可以將實驗室白血病模型的生物學測試與基因測序數(shù)據(jù)的全局分析相結合。他們還可以分析美國國立衛(wèi)生研究院巨大的癌癥基因組圖譜中的數(shù)據(jù)，這基本上是一個與癌癥相關的所有基因(和已知的相關過程)的數(shù)字百科全書。
因為臨床前的結果來自細胞系和小鼠模型的實驗，研究人員小心翼翼地強調，他們的研究結果可能不會在臨床上轉化為人類患者。然而，研究人員表示，他們已經(jīng)受到足夠的鼓勵來設計新的和潛在有效的靶向治療，因為在血液癌癥中很少有這樣的選擇。
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