研究基因表達(dá)的新方法可以提高對(duì)腦部疾病的認(rèn)識(shí)

制造一個(gè)人腦需要許多細(xì)胞。器官不僅包含大量的神經(jīng)元(數(shù)百億)，而且神經(jīng)元類型的多樣性也令人印象深刻。近年來(lái)，科學(xué)家們一直在開(kāi)發(fā)一份這些細(xì)胞類型的列表——這些信息對(duì)于理解大腦如何工作至關(guān)重要。洛克菲勒科學(xué)家的一項(xiàng)新研究促成了這項(xiàng)工作。他描述了一種新的方法，以無(wú)與倫比的準(zhǔn)確性來(lái)表征神經(jīng)元及其基因表達(dá)模式。

這項(xiàng)發(fā)表在eLife上的研究表明，即使是一些研究得最好的神經(jīng)元類型也仍然有秘密。科學(xué)家已經(jīng)表明，特定細(xì)胞類型表達(dá)的基因在不同物種和個(gè)體之間可能會(huì)有所不同。此外，他們認(rèn)為了解這些分子差異可能有助于識(shí)別腦部疾病的細(xì)胞異常。

基因精靈

老鼠的大腦不同于人類的大腦——這是毫無(wú)爭(zhēng)議的。然而，當(dāng)涉及到神經(jīng)系統(tǒng)中的這些細(xì)胞時(shí)，要解決差異就沒(méi)那么簡(jiǎn)單了。例如，顆粒細(xì)胞存在于小鼠和人腦的小腦區(qū)域。在顯微鏡下，顆粒細(xì)胞看起來(lái)大致相同，無(wú)論它來(lái)自哪種動(dòng)物。

但事實(shí)證明，這似乎具有欺騙性。

詹姆斯瑪麗蓮西蒙斯教授和納撒尼爾海因茨懷疑不同物種的神經(jīng)元在細(xì)微但重要的方面有所不同。為了確定這種差異，他的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始確定哪些基因在小鼠和人類大腦的小腦神經(jīng)元中表達(dá)。

為了改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)，研究助理Xioa Xu利用細(xì)胞特異性抗體，對(duì)證據(jù)充分的神經(jīng)亞型(浦肯野細(xì)胞、顆粒細(xì)胞和籃子細(xì)胞)的細(xì)胞核進(jìn)行了純化，并對(duì)其表達(dá)的基因進(jìn)行了分析。為了驗(yàn)證這些結(jié)果，研究人員Elitsa Stoyanova使用了一種叫做ATAC-seq的技術(shù)，這是另一種確定特定細(xì)胞中哪些基因被開(kāi)啟的方法。

利用這些方法，研究人員發(fā)現(xiàn)人類神經(jīng)元表達(dá)了數(shù)百種老鼠神經(jīng)元不表達(dá)的基因。海因茨將這種差異歸因于影響基因調(diào)控的進(jìn)化變化。

神經(jīng)元表達(dá)的基因決定了細(xì)胞如何對(duì)刺激做出反應(yīng)，如何受到疾病的影響，以及如何對(duì)藥物做出反應(yīng)。因此，海因茨說(shuō)，基因調(diào)控的任何差異都會(huì)對(duì)使用嚙齒動(dòng)物模型研究人類腦部疾病的研究人員產(chǎn)生重大影響。

“你不能假設(shè)當(dāng)你進(jìn)行跨物種實(shí)驗(yàn)時(shí)，結(jié)果會(huì)是一樣的，”他說(shuō)?！霸诤芏嗲闆r下，他們會(huì)，但在某些情況下，他們不會(huì)?！?

從大腦到大腦的變化

除了研究不同物種之間的遺傳差異，研究人員還研究了一個(gè)人一生中可能發(fā)生的變化。他們發(fā)現(xiàn)，年齡較大的神經(jīng)元比不同年齡的神經(jīng)元表達(dá)不同比例的基因。然而，海因茨澄清說(shuō)，細(xì)胞并不總是以相同的速度老化。

“當(dāng)我們根據(jù)年齡繪制基因表達(dá)的變化時(shí)，我們觀察到一些個(gè)體的細(xì)胞在生物學(xué)上比他們的年齡更老，”他說(shuō)因?yàn)槟挲g是人類退行性疾病的決定性因素，這些看似衰老的細(xì)胞可能更容易患病。"

研究人員發(fā)現(xiàn)，衰老并不是影響基因表達(dá)的唯一因素。在一些大腦中，他們觀察到了由一些未知變量引起的明顯的遺傳偏差——可能是腦部疾病，也可能是其他因素。需要更多的研究來(lái)確定這種基因表達(dá)變化的基礎(chǔ)。然而，海因茨說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)能夠充分觀察到這些變化，這讓他感到鼓舞。

“這告訴我們，我們可以在分子水平上檢測(cè)變化，這在影響大腦特定細(xì)胞類型的疾病背景下可能很重要，”他說(shuō)。

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