在美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的所有藥物中，大約三分之一的目標(biāo)是一大類生物分子，稱為 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)，其作用是觸發(fā)細(xì)胞對細(xì)胞外刺激的反應(yīng)。人體中存在 800 多種不同類型的 GPCR，它們在包括癌癥、2 型糖尿病、肥胖癥、睡眠障礙、精神分裂癥和抑郁癥在內(nèi)的無數(shù)疾病的病理生物學(xué)和治療中發(fā)揮作用。
現(xiàn)在，一個跨學(xué)科的研究團(tuán)隊(duì)對 GPCR 的運(yùn)作方式有了新的認(rèn)識，這是朝著開發(fā)副作用更少的改進(jìn)藥物邁出的一步。
“靶向 GPCR 的藥物用于治療多種醫(yī)學(xué)疾病——心臟病、肺病、睡眠和神經(jīng)精神疾病——而 GPCR 還負(fù)責(zé)嗅覺、味覺和視覺，”資深作者 Jonathan A. Javitch 說, 醫(yī)學(xué)博士, 博士, 哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)科和外科醫(yī)生學(xué)院精神病學(xué)實(shí)驗(yàn)治療學(xué) Lieber 教授和紐約州精神病學(xué)研究所分子治療學(xué)主任。
但與許多療法一樣，靶向 GPCR 的藥物通常會產(chǎn)生副作用，其中一些可能很嚴(yán)重。例如，針對一組稱為阿片受體的 GPCR 的藥物在治療疼痛方面非常有效，但也有危險(xiǎn)的副作用，如呼吸窘迫和便秘。目前，這些化合物無法在不激活呼吸和腸道通路的情況下靶向緩解疼痛的信號通路。
“在我們的研究中，我們使用的方法使我們能夠以前所未有的細(xì)節(jié)探索藥物刺激的 GPCR 如何激活 β-arrestin，這是一種參與終止某些信號和介導(dǎo)其他信號的蛋白質(zhì)，”Wesley B. Asher 博士說，哥倫比亞大學(xué)精神病學(xué)系臨床神經(jīng)生物學(xué)的共同第一作者和助理教授，“最終目標(biāo)是開發(fā)通路特異性化合物。”
該研究于 4 月 27 日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，涉及使用一種稱為單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移 (smFRET) 成像的尖端技術(shù)。該技術(shù)由圣裘德兒童研究醫(yī)院的共同資深作者 Scott C. Blanchard 博士提出，以無與倫比的細(xì)節(jié)捕捉單個蛋白質(zhì)系統(tǒng)內(nèi)的運(yùn)動。由于該方法實(shí)時可視化單個蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化，因此它能夠獲得其他傳統(tǒng)方法所掩蓋的洞察力，這些傳統(tǒng)方法對樣本中的大量蛋白質(zhì)進(jìn)行平均。
通過 smFRET，該團(tuán)隊(duì)決定探測 β-腎上腺素能受體——一種與許多不同生物學(xué)領(lǐng)域廣泛相關(guān)的原型 GPCR。藥物或內(nèi)源性激素與細(xì)胞外膜上的 β-腎上腺素受體或其他 GCPR 的結(jié)合會在細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生由 G 蛋白激活介導(dǎo)的信號。但是另一種類型的蛋白質(zhì) β-arrestins 的結(jié)合終止了這種信號傳導(dǎo)，并可以激活其他所需或不受歡迎的下游途徑。
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