嵌合抗原受體(CAR)為罕見和難以治療的癌癥開辟了一個令人興奮的治療進展新領域，因為它們能夠提供殺死腫瘤細胞的靶向治療。
以肽為中心的 CAR (PC-CAR) 依賴于特定的肽“條形碼”，這些肽“條形碼”源自細胞內由潛在致癌基因產(chǎn)生的蛋白質，旨在發(fā)現(xiàn)和靶向癌細胞。這些“條形碼”由人類白細胞抗原(HLA)顯示，幫助免疫系統(tǒng)將自身蛋白質與病毒等外來入侵者區(qū)分開來。
然而，HLA 源自最“多態(tài)性”的基因，具有超過 25,000 個等位基因(編碼執(zhí)行基本功能的蛋白質的 DNA 片段)，它們之間可能存在差異，因此很難設計針對特定目標的 PC-CAR與不同癌癥相關的等位基因。
現(xiàn)在，來自費城兒童醫(yī)院 (CHOP) 兩個密切合作實驗室的研究人員已經(jīng)解決了三維蛋白質結構問題，該結構解釋了 PC-CAR 如何識別這些 HLA 復合物的“骨架”。這些結構信息現(xiàn)在將使研究人員能夠了解 CAR 如何識別不同多態(tài)性 HLA 等位基因中的腫瘤相關抗原，從而為針對更復雜和難以治療的腫瘤設計精準醫(yī)療策略提供更多可能性。
研究結果在線發(fā)表在《科學免疫學》雜志上。
首先展示了 10LH CAR：PHOX2B–HLA-A*24:02 復合體。10LH CAR 的重鏈和輕鏈分別為紫色和綠色。肽顯示為藍色棒，HLA 呈灰色。該結構旋轉 180°，然后放大到突出的肽選擇性過濾器，該過濾器橋接分子復合物所有三個組件的元素。關鍵 HLA 殘基 (Q72) 以橙色顯示，關鍵肽殘基 (R6) 以藍色顯示，關鍵 CAR 殘基以粉色(D232 - 重鏈)和綠色(W88 - 輕鏈)顯示。氫鍵以黑色虛線顯示，陽離子-π相互作用以黃色虛線顯示。然后影片縮小以顯示沿著 HLA 的 a1 螺旋的 HLA 框架殘基。它放大了這些框架殘基和 10LH CDR 之間的氫鍵。然后影片再次縮小，顯示 HLA 的 a2 螺旋上的框架殘基。同樣，當放大到特定接觸時，會顯示氫鍵。最后再次展示了整個建筑群。圖片來源：尼古拉斯·斯古拉基斯
“如果 CAR 不能正確匹配以靶向與某些癌癥相關的特定等位基因，則存在誘導毒性而不提供任何治療益處的風險，”該中心副教授、資深作者 Nikolaos G. Sgourakis 博士說。 CHOP 的計算和基因組醫(yī)學。“通過觀察它們的 3D 復雜結構，我們可以利用這些發(fā)現(xiàn)來設計能夠靶向多個 HLA 的 CAR，并提高治療設計的效率。”
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