普林斯頓科學(xué)家發(fā)現(xiàn)口腔和腸道微生物可以使抗糖尿病藥物失活

阿卡波糖是一種常用的抗糖尿病藥物，通過(guò)抑制分解復(fù)雜碳水化合物的人體酶來(lái)幫助控制血糖水平?，F(xiàn)在，普林斯頓大學(xué)研究員 Mohamed Donia 實(shí)驗(yàn)室的新研究表明，口腔和腸道中的一些細(xì)菌可以使阿卡波糖失活，并可能影響該藥物的臨床性能及其對(duì)人類(lèi)微生物組細(xì)菌成員的影響。這篇論文發(fā)表在網(wǎng)上和 2021 年 12 月 2 日的《自然》雜志上。

“許多研究清楚地表明，人類(lèi)微生物組，即生活在人體內(nèi)部和表面的微生物的集合，可以影響我們的健康、疾病以及對(duì)各種治療干預(yù)措施的反應(yīng)能力。然而，仍然相對(duì)罕見(jiàn)的是在分子和機(jī)械水平上定義這種影響的情況——這正是我們?cè)谶@項(xiàng)研究中打算做的事情，”普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系副教授穆罕默德多尼亞說(shuō)。

阿卡波糖最初是從生活在土壤中的細(xì)菌中分離出來(lái)的。這些細(xì)菌會(huì)分泌阿卡波糖來(lái)阻礙環(huán)境中其他類(lèi)型細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而使自己具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。天然細(xì)菌版本和藥物阿卡波糖都抑制α-葡萄糖苷酶，這是人類(lèi)和細(xì)菌表達(dá)的酶，可將復(fù)雜的糖類(lèi)分解成可以代謝為能量的形式。

但是產(chǎn)生阿卡波糖的細(xì)菌也表達(dá)了一種解毒劑——一種叫做阿卡波糖激酶的酶，可以修飾阿卡波糖，使其失去活性。由研究生 Jared Balaich (Ph.D. 2021) 領(lǐng)導(dǎo)的 Donia 及其同事假設(shè)，滅活阿卡波糖的能力可能不僅限于土壤細(xì)菌，也可能被人類(lèi)微生物群落中的細(xì)菌所利用。

在與 Donia 合作的研究軟件工程師 Abhishek Biswas 的幫助下，該團(tuán)隊(duì)搜索了人類(lèi)微生物組的 DNA 序列，以確定他們預(yù)測(cè)會(huì)滅活阿卡波糖的酶。“我們的搜索確定了 70 個(gè)可能相關(guān)的基因，”Balaich 說(shuō)。

為了探索這些新發(fā)現(xiàn)的基因的作用，研究人員合成了選定基因子集的 DNA 序列，并純化了九種產(chǎn)生的酶。進(jìn)一步的研究表明，除了一種測(cè)試酶外，所有酶的功能都與阿卡波糖激酶相似，并在試管中阻斷了阿卡波糖的活性。

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