著名物理學家理查德·費曼(Richard Feynman)有一句名言：“我無法創(chuàng)造，我不明白。” 除了為費曼的理論物理學方法提供信息外，它還是描述合成生物學家的動機的好方法，他們對從頭開始構建基因組感興趣。通過設計和構建合成基因組，他們希望更好地理解生命密碼。
合成生物學是圍繞使用 DNA 序列作為具有可重復功能的“部分”的概念組織起來的。現(xiàn)在，通過成功的合作和尖端工具的使用，EMBL 的 Steinmetz 小組對基因組中這些 DNA 部分的位置或背景導致的基因表達變異有了重要的了解。
Steinmetz Group的共同主要作者和博士后Amanda Hughes 在解釋激發(fā)這項工作的潛在問題時說：“在合成生物學中，你傾向于將事物分解成模塊化的‘即插即用’部分。這些是啟動子部分、編碼區(qū)和終止子部分。我們想測試這些部件是否真的是“即插即用”，在任何情況下都以相同的方式發(fā)揮作用，或者它們的位置是否會影響它們的功能。我們希望更好地了解基因的線性組織如何影響它們的功能，并確定可用于構建基因組的一般設計原則。”
合成生物學工具箱提供上下文洞察
這項工作由 BMBF 和大眾汽車基金會的“Life?”資助 這項倡議之所以成為可能，是因為有兩項關鍵技術：來自Sc2.0 聯(lián)盟的合成酵母菌株和長讀長直接 RNA 測序。從 Sc2.0 聯(lián)盟獲得的菌株包括一個稱為“SCRaMbLE”的設計特征，它提供了以以前無法實現(xiàn)的規(guī)模將基因重新排列到不同位置的能力。EMBL 基因組學核心設施提供的專業(yè)知識和工具包括 Oxford Nanopore 的 GridION 在內，該團隊能夠進行長讀長直接 RNA 測序，從而可以識別 RNA 分子的開始和結束，并將它們分配給特定的重排。這些尖端技術的結合對于在許多環(huán)境中測量來自基因的全長 RNA 分子至關重要。
這篇發(fā)表在《科學》雜志上的論文表明，環(huán)境——尤其是轉錄環(huán)境——會改變基因的 RNA 輸出。使用長讀長直接 RNA 測序，他們能夠觀察到從合成酵母基因組中隨機重排的 DNA 序列表達的全長 RNA 分子的開始、結束和數(shù)量的變化。重新定位基因會影響其 RNA 輸出的長度和豐度;然而，這些變化并不總是由新的相鄰 DNA 序列來解釋。似乎是在它周圍發(fā)生的轉錄，而不是序列本身，改變了基因的 RNA 輸出。
正如主要作者 Aaron Brooks 解釋的那樣，從如此龐大的隨機數(shù)據(jù)集中收集一般原則并非易事：“為了得出我們的結論，我們必須觀察 SCRaMbLE 菌株中存在的許多替代遺傳背景中的基因。然而，將這些碎片重新組合在一起是一項巨大的努力。我們必須生成一個龐大的測序數(shù)據(jù)集，而這反過來又要求我們開發(fā)新的軟件工具。我們必須依靠復雜的機器學習算法來幫助我們理解我們觀察到的復雜模式。” 根據(jù)新的上游和下游背景對基因的 RNA 輸出進行建模，揭示了與周圍轉錄模式相關的特征可以預測 RNA 邊界和豐度。例如，如果一個基因被重新定位到一個高表達的鄰居旁邊，
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