EPFL 研究人員利用深度學(xué)習(xí)生成的“指紋”來(lái)表征數(shù)百萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)片段，從而創(chuàng)造出新型蛋白質(zhì)結(jié)合劑，可以無(wú)縫附著在重要目標(biāo)上，包括SARS-CoV-2的刺突蛋白。
2019 年，由布魯諾·科雷亞 (Bruno Correia) 領(lǐng)導(dǎo)的工程學(xué)院和生命科學(xué)學(xué)院蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)與免疫工程聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室 (LPDI) 的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了 MaSIF，這是一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的技術(shù)，可快速檢查數(shù)百萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)表面，研究它們的結(jié)構(gòu)和功能。他們的最終目標(biāo)是使用計(jì)算設(shè)計(jì)通過(guò)基于表面化學(xué)和幾何“指紋”識(shí)別最佳分子配對(duì)來(lái)促進(jìn)蛋白質(zhì)相互作用。
快進(jìn)四年，研究人員已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了他們的目標(biāo)。在《自然》雜志上發(fā)表的一篇論文中，他們揭示了一種稱為結(jié)合物的新型蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，這種蛋白質(zhì)專門(mén)設(shè)計(jì)用于與四種具有治療意義的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)相互作用，包括 SARS-CoV-2 刺突蛋白。
設(shè)計(jì)完美的分子匹配
蛋白質(zhì)之間的物理相互作用會(huì)影響從細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和生長(zhǎng)到免疫反應(yīng)的任何事物，因此控制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的能力對(duì)生物學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域非常重要。雖然教科書(shū)中對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)合的描述可能看起來(lái)像拼圖一樣簡(jiǎn)單，但實(shí)際情況更為復(fù)雜：蛋白質(zhì)表面差異很大且是動(dòng)態(tài)的，因此很難預(yù)測(cè)結(jié)合事件將如何發(fā)生以及發(fā)生在何處。
“拼圖是二維的，但對(duì)于蛋白質(zhì)表面，我們正在研究多個(gè)維度：化學(xué)成分，例如正電荷與負(fù)電荷相互作用;形狀互補(bǔ)性、曲率等，”LPDI 博士解釋道。學(xué)生和合著者 Anthony Marchand。
“自然界中所有結(jié)合的想法都是互補(bǔ)的——例如，正電荷與負(fù)電荷結(jié)合——一直是該領(lǐng)域的一個(gè)長(zhǎng)期想法，我們?cè)谖覀兊挠?jì)算框架中捕捉到了這一點(diǎn)。”
為了設(shè)計(jì)新型蛋白質(zhì)結(jié)合劑，研究人員使用 MaSIF 創(chuàng)建蛋白質(zhì)表面“指紋”，然后從片段數(shù)據(jù)庫(kù)中確定關(guān)鍵蛋白質(zhì)靶位點(diǎn)的互補(bǔ)表面。然后，他們將這些片段以數(shù)字方式移植到更大的蛋白質(zhì)支架上，并選擇了預(yù)計(jì)與目標(biāo)相互作用最佳的結(jié)合物。在實(shí)驗(yàn)室中合成和測(cè)試這些選定的粘合劑后，研究人員能夠證實(shí)計(jì)算產(chǎn)生的假設(shè)。
“事實(shí)上，我們能夠在短短幾個(gè)月內(nèi)設(shè)計(jì)出新穎的、位點(diǎn)特異性的蛋白質(zhì)結(jié)合劑，這使得這種方法對(duì)于治療學(xué)非常有趣。它不僅僅是一種工具：它還是一種管道，”Marchand 說(shuō)。
'直接從電腦'
當(dāng) COVID 大流行來(lái)襲時(shí)，研究人員正在為三個(gè)主要的癌癥免疫治療目標(biāo)開(kāi)發(fā)蛋白質(zhì)結(jié)合劑，因此他們將 SARS-CoV-2 刺突蛋白添加到他們的列表中。使用他們的方法，他們生產(chǎn)的四種結(jié)合劑對(duì)他們的目標(biāo)表現(xiàn)出極好的親和力。
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