2 型糖尿病 (T2D) 是一種慢性代謝性疾病，影響全球 5 億多人。其特點(diǎn)是胰島素抵抗，即身體細(xì)胞無(wú)法對(duì)胰島素做出反應(yīng)，從而導(dǎo)致高血糖。持續(xù)高血糖已被證明會(huì)影響負(fù)責(zé)分泌胰島素并維持血液中正常葡萄糖水平的胰腺β細(xì)胞，從而導(dǎo)致胰島素分泌中斷。
先前的研究表明，由于持續(xù)高血糖(作為胰腺 β 細(xì)胞糖毒性的一部分)，胰腺 β 細(xì)胞內(nèi)會(huì)出現(xiàn)缺氧狀況。這些病癥被認(rèn)為是由于β細(xì)胞高度依賴(lài)氧氣來(lái)產(chǎn)生能量以分泌胰島素而引起的。這種低氧狀態(tài)會(huì)對(duì) β 細(xì)胞功能產(chǎn)生不利影響，并促進(jìn) T2D 的發(fā)生和進(jìn)展。然而，這種缺氧引起的β細(xì)胞功能障礙背后的確切機(jī)制仍不完全清楚。
為了解決這個(gè)問(wèn)題，由日本熊本大學(xué)生命科學(xué)研究生院 Kazuya Yamagata 教授和 Tomonori Tsuyama 助理教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組深入研究了 T2D 中高血糖引起的缺氧的細(xì)微差別。“眾所周知，T2D 中胰島素抵抗引起的慢性高血糖會(huì)損害胰腺 β 細(xì)胞的功能，從而加劇病情，但對(duì)其潛在機(jī)制知之甚少，”Yamagata 教授表示。
研究人員首先進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，以了解缺氧對(duì)人類(lèi)和小鼠β細(xì)胞整體基因表達(dá)的影響，以便尋找表達(dá)因所產(chǎn)生的缺氧條件而變化的基因。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為BHLHE40的基因的表達(dá)在缺氧條件下會(huì)升高。該基因編碼的蛋白質(zhì) BHLHE40 充當(dāng)“轉(zhuǎn)錄抑制因子”，是一種減少其他基因表達(dá)的分子。
研究人員隨后研究了BHLHE40在胰腺 β 細(xì)胞中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng) BHLHE40 過(guò)度表達(dá)時(shí)，它會(huì)通過(guò)減少與 β 細(xì)胞功能相關(guān)的基因的表達(dá)來(lái)?yè)p害胰島素分泌，其中一個(gè)突出的基因是肌肉腱膜纖維肉瘤癌基因家族 A (MAFA )。
此外，為了在體內(nèi)證實(shí)他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員從糖尿病小鼠模型中去除了BHLHE40基因。他們指出，BHLHE40的缺失不僅恢復(fù)了MAFA的表達(dá)，而且還增加了胰島素分泌并提高了小鼠代謝葡萄糖的能力。
在闡明 BHLHE40 影響 T2D 進(jìn)展的機(jī)制后，研究人員得出結(jié)論，高血糖誘導(dǎo)的胰腺 β 細(xì)胞糖毒性導(dǎo)致低氧條件，從而導(dǎo)致 BHLHE40 表達(dá)增加，隨后 MAFA 受到抑制，進(jìn)而破壞胰島素分泌。BHLHE40缺陷小鼠的胰島素分泌恢復(fù)證實(shí)，靶向該基因可以逆轉(zhuǎn) β 細(xì)胞功能障礙，并可能成為治療 T2D 的新療法的有希望的候選者。
他們的研究結(jié)果已于 2023 年 6 月 21 日發(fā)表在《EMBO Reports》雜志上。
在討論他們的研究時(shí)，Tsuyama 博士強(qiáng)調(diào)，“這些發(fā)現(xiàn)為缺氧引起的 β 細(xì)胞功能障礙的分子機(jī)制提供了寶貴的見(jiàn)解。通過(guò)靶向基因 BHLHE40，我們也許能夠開(kāi)發(fā)出旨在保護(hù) β 細(xì)胞功能和最終減緩 T2D 的進(jìn)展。 ”
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