發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的分子機(jī)制

來(lái)自伯爾尼的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，該機(jī)制導(dǎo)致小腦浦肯野細(xì)胞在一種稱(chēng)為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 1 型的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)生退化。他們的研究結(jié)果為未來(lái)治療小腦相關(guān)退行性疾病開(kāi)辟了新途徑。

控制肌肉協(xié)調(diào)(小腦)的大腦區(qū)域的神經(jīng)元受損、退化或喪失，導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)。癥狀包括肌肉運(yùn)動(dòng)自主協(xié)調(diào)的喪失以及步態(tài)異常、失去平衡和言語(yǔ)問(wèn)題的出現(xiàn)。小腦共濟(jì)失調(diào)是進(jìn)行性退行性疾病，在成人中偶發(fā)發(fā)生或可以從父母遺傳。不幸的是，絕大多數(shù)小腦性共濟(jì)失調(diào)病例本質(zhì)上是散發(fā)性的，并且共濟(jì)失調(diào)發(fā)生的致病機(jī)制在很大程度上仍不清楚，這最終阻礙了治療的發(fā)展并對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

然而，散發(fā)性和遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)病例都表現(xiàn)出共同的病理生理學(xué)特征，例如主要小腦神經(jīng)元的特異性變性;浦肯野細(xì)胞。因此，伯爾尼大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)研究所的 Smita Saxena 團(tuán)隊(duì)著手了解脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 1 型 (SCA1) 中共濟(jì)失調(diào)發(fā)展和浦肯野細(xì)胞變性的潛在機(jī)制，SCA1 是一種罕見(jiàn)的、無(wú)法治愈的、可以在小鼠中建模的遺傳性神經(jīng)退行性疾病。

與第一作者 Céline Ruegsegger 一起，對(duì)浦肯野細(xì)胞進(jìn)行了基于蛋白質(zhì)的篩選，以確定這些神經(jīng)元在出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)時(shí)發(fā)生的變化。研究小組發(fā)現(xiàn)在突觸起作用的蛋白質(zhì)發(fā)生了廣泛的改變，并確定了主要存在于浦肯野細(xì)胞突觸中的突觸蛋白 Homer-3 被減少。此外，他們發(fā)現(xiàn) Homer-3 的減少與重要信號(hào)通路的改變有關(guān)。mTORC1。該信號(hào)通路負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)突觸蛋白(如 Homer-3)的表達(dá)。Saxena 和她的團(tuán)隊(duì)在 SCA1 小鼠小腦中發(fā)現(xiàn)了一種專(zhuān)門(mén)針對(duì)浦肯野細(xì)胞變性的細(xì)胞機(jī)制，這些發(fā)現(xiàn)提出了一個(gè)有希望的未來(lái)治療靶點(diǎn)。該研究發(fā)表在科學(xué)雜志《神經(jīng)元》上。

研究小組研究了為什么 mTORC1 信號(hào)在小腦浦肯野細(xì)胞中發(fā)生改變，而在大腦其他區(qū)域卻沒(méi)有改變。通過(guò)測(cè)量浦肯野細(xì)胞的激活狀態(tài)，他們發(fā)現(xiàn) mTORC1 信號(hào)傳導(dǎo)受損是由于浦肯野細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)元回路(主要涉及攀爬纖維)的缺陷所致。Saxena 說(shuō)：“在這種情況下，識(shí)別在確定浦肯野細(xì)胞病理改變中發(fā)揮重要作用的回路相關(guān)改變對(duì)于理解疾病機(jī)制如何發(fā)揮作用以及針對(duì)特定神經(jīng)元(在本例中為浦肯野細(xì)胞)中的脆弱成分如何發(fā)揮作用非常重要。”

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