根據2021 年 7 月 20 日發(fā)表在Molecular Cell上的一項研究，研究人員揭示了對急性髓性白血病 (AML) 如何發(fā)展和進展的新見解。他們描述了 AML 細胞調節(jié)癌癥相關蛋白突變 IDH2 以增加血癌細胞的積累——該疾病的一個顯著特征。這種對 AML 中 IDH2 相關機制的深入理解將使醫(yī)生能夠更好地了解當前的 IDH2 靶向藥物如何最終改善 AML 患者的治療。
AML 是一種血細胞癌癥，當未成熟的白細胞(通常會抵抗感染的細胞)獲得某些基因突變，導致它們快速繁殖并在骨髓和血液中形成時，就會發(fā)生這種癌癥。它是成人中最常見的急性白血病，如果不治療，通常會迅速惡化。
這種癌癥可能是由基因突變驅動的，導致產生與癌癥相關的突變蛋白，如突變 IDH2 和 IDH1。正常的 IDH 蛋白在細胞代謝中很重要，并在食物分子分解產生能量中發(fā)揮作用。在 AML 細胞中發(fā)現的 IDH 蛋白的突變形式具有制造稱為 2-HG 的致癌分子的額外功能。2-HG 阻止白細胞的成熟，從而推動白血病的發(fā)展。
雖然 2-HG 可以促進癌癥的發(fā)展，但在高濃度下它會產生毒性，殺死癌細胞。芝加哥大學醫(yī)學綜合癌癥中心的研究人員與合作者有興趣了解突變 IDH2 如何驅動 AML 的發(fā)展，以及白血病細胞如何能夠調節(jié) 2-HG 的產生以促進擴散并避免細胞死亡。
由醫(yī)學教授 Jing Chen 博士領導的研究小組發(fā)現，AML 細胞能夠修飾突變的 IDH2 并調節(jié)其活性，從而控制其產生的 2-HG 的數量。他們確定了 2-HG 濃度的閾值，使其能夠從致癌劑轉變?yōu)闅﹦?/p>
使用人類 AML 細胞，他們發(fā)現突變的 IDH2 由一個稱為 FLT3 的主調節(jié)器控制，它可以通過修飾過程激活和失活蛋白質。該團隊定義了 FLT3 引發(fā)的一系列導致突變 IDH2 發(fā)生化學修飾(稱為乙?；?的事件，并發(fā)現這種類型的修飾會阻斷其活性并減少細胞中 2-HG 的數量，從而使 AML 避開細胞死亡。
“我們的研究表明，不同細胞內濃度的 2-HG 與關鍵細胞功能相關，這可能意味著癌細胞的生死，”陳說。“我們還闡明了 AML 中蛋白質變體、突變 IDH1 和突變 IDH2 的不同調節(jié)機制。對 IDH 突變蛋白驅動的 AML 的透徹理解使我們能夠更好地了解 AML 靶向療法的作用機制。”
AML 的治療包括化學療法、放射療法和專門針對 AML 蛋白質驅動因子的藥物。事
標簽： 急性髓系白血病
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