在《自然》雜志發(fā)表的一項研究中，來自中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越中心神經(jīng)科學(xué)研究所朱樹佳博士實驗室的研究人員與上海腦科學(xué)研究所羅成博士團隊合作。 CAS 的《本草》揭示了抗抑郁藥氯胺酮對人 N-甲基-d-天冬氨酸 (NMDA) 受體的作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)提供了氯胺酮結(jié)合和作用于人類 NMDA 受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并為未來開發(fā)基于氯胺酮的抗抑郁藥鋪平了道路。
氯胺酮是一種速效新型抗抑郁藥，可以快速減輕抑郁癥的核心癥狀，對難治性抑郁癥患者仍然有效。這一發(fā)現(xiàn)是抗抑郁藥領(lǐng)域最重要的突破。然而，氯胺酮可引起嚴重的擬精神病副作用，如解離作用，并且還具有作為消遣性藥物的濫用潛力，這限制了其臨床應(yīng)用。因此，對開發(fā)具有較少副作用的速效抗抑郁藥的科學(xué)和臨床興趣越來越大。
以往的研究表明，氯胺酮作為大腦中重要的谷氨酸門控離子通道NMDA受體的孔阻滯劑，可以抑制NMDA受體在突觸后膜上的通道活性，從而調(diào)節(jié)突觸可塑性，進一步挽救應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元。皮質(zhì)和海馬體的脊柱損失。因此，闡明氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點和氯胺酮作用于NMDA受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)對于開發(fā)氯胺酮類抗抑郁藥具有重要意義。
在這項研究中，研究人員確定了與氯胺酮復(fù)合的人 GluN1-GluN2A NMDA 受體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并在 NMDA 受體的跨膜結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)了氯胺酮的電子密度圖。
結(jié)果證實氯胺酮的結(jié)合袋位于通道門和選擇性過濾器之間的中央前庭中。前庭由疏水性纈氨酸(GluN1 亞基中的 V644)和亮氨酸(GluN2A 亞基中的 L642)形成，而前庭的頂部和底部分別由極性蘇氨酸和天冬酰胺形成。
為了更深入地了解氯胺酮與前庭周圍殘基之間的相互作用，他們進行了分子動力學(xué)模擬以計算氯胺酮在結(jié)合位點的運動。
結(jié)果表明，GluN2A中的L642通過疏水相互作用對氯胺酮結(jié)合過程中的相對結(jié)合能貢獻最大，而GluN1中的N616與底部三種天冬酰胺中的氯胺酮形成氫鍵。GluN2A 中的 L642 和 GluN1 中的 N616 這兩個氨基酸被鑒定為分別與氯胺酮形成疏水相互作用和氫鍵的關(guān)鍵殘基。此外，這兩個關(guān)鍵殘基的突變導(dǎo)致氯胺酮阻斷 NMDA 受體通道活性的效力降低。
標簽： 抗抑郁藥氯胺酮
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