UVA 藥理學(xué)系的科學(xué)家們概述了一種全新的范式,以解釋在我們細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種稱為 II 型受體的激素受體的激活。這些受體在我們身體對膽固醇和葡萄糖的使用以及其他關(guān)鍵過程中發(fā)揮著重要作用。
“核受體是唯一一類可成藥的 DNA 結(jié)合蛋白。藥物開發(fā)一直專注于設(shè)計(jì)替代天然激素并激活受體的人工激素,因?yàn)槊總€(gè)人都認(rèn)為受體與 DNA 的結(jié)合是恒定的,”高級研究員 Irina M. Bochkis 博士說。“令所有人驚訝的是,我們發(fā)現(xiàn)需要打開 DNA 才能結(jié)合受體。對于不同的人工激素,DNA 的不同部分變得容易接近,有些會(huì)產(chǎn)生有益的影響,有些則會(huì)產(chǎn)生有害的影響。如果我們能夠針對 DNA 中產(chǎn)生有利作用的位置,避免進(jìn)入會(huì)導(dǎo)致不利作用的位點(diǎn),藥物的功效將大大提高。”
了解激素作用
科學(xué)家們認(rèn)為,兩種重要的激素受體,即 FXR 和 LXRα,與我們細(xì)胞核內(nèi)的 DNA 永久結(jié)合。但 Bochkis 和她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)情況并非如此。相反,他們確定,激活激素受體需要一系列復(fù)雜的事件。
這些過程中的一個(gè)關(guān)鍵參與者是一種名為 Foxa2 的蛋白質(zhì)。我們的 DNA 以一種稱為染色質(zhì)的形式鎖定在我們的染色體內(nèi)。Foxa2 轉(zhuǎn)動(dòng)那把鎖中的鑰匙。這會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)暫時(shí)打開。UVA 科學(xué)家確定,一旦發(fā)生這種情況,就會(huì)發(fā)生激素結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn),F(xiàn)oxa2 還扮演著其他重要角色。打開染色質(zhì)后,它確保激活適當(dāng)?shù)氖荏w并抑制競爭受體。研究人員、本科生 Nihal Reddy 的計(jì)算分析對于證明這一點(diǎn)至關(guān)重要。
根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn),研究人員將 Foxa2 稱為激素結(jié)合過程中的“守門人”。研究人員得出結(jié)論,它也可能充當(dāng)細(xì)胞核中其他 II 型受體的看門人。
“人們不相信我們,因?yàn)樗麄冇幸粋€(gè)長期依賴的不同模型。我們的初步發(fā)現(xiàn)僅描述了 LXRα。我們決定將 FXR 包括在內(nèi),以顯示 Foxa2 以一種共同的機(jī)制打開多個(gè)受體的 DNA,”研究人員小龍威說,他是一篇概述這些發(fā)現(xiàn)的新科學(xué)論文的共同第一作者。“這涉及將我們進(jìn)行的大量基因組實(shí)驗(yàn)的數(shù)量增加一倍,我花了一段時(shí)間才完成。但這是值得的。”
另一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn):以前,科學(xué)家們認(rèn)為配體(或人工激素)結(jié)合只會(huì)導(dǎo)致受體激活基因。但是 Bochkis 和她的合作者的新作品改變了這種信念。配體結(jié)合迫使 Foxa2 和核受體相互作用;這導(dǎo)致 Foxa2 打開 DNA,隨后受體結(jié)合和基因激活。他們發(fā)現(xiàn),沒有配體,F(xiàn)oxa2 和核受體不會(huì)相互作用。
標(biāo)簽: 細(xì)胞
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