無論您吃多少東西，都要不斷地饑餓-那是大腦食欲控制中有遺傳缺陷的人們的日常掙扎，而且往往以嚴重的肥胖癥告終。在4月15日出版的《科學(xué)》雜志上的一項研究中，魏茨曼科學(xué)研究所的研究人員與倫敦女王瑪麗大學(xué)和耶路撒冷希伯來大學(xué)的同事們共同揭示了饑餓主開關(guān)對大腦饑餓的作用機制。 ：黑皮質(zhì)素受體4，或簡稱MC4受體。他們還闡明了setmelanotide(Imcivree)是如何激活該開關(guān)的，該藥物最近被批準用于治療由某些基因改變引起的嚴重肥胖癥。這些發(fā)現(xiàn)為控制饑餓的方式提供了新的啟示，并可能有助于開發(fā)改進的抗肥胖藥。
MC4受體存在于稱為下丘腦的大腦區(qū)域中-神經(jīng)元簇中，該神經(jīng)元通過處理各種與能量有關(guān)的代謝信號來計算人體的能量平衡。當(dāng)MC4激活或“打開”時(通常是打開的)，它會發(fā)出使我們感到飽腹的命令，這意味著從大腦的角度來看，我們的默認狀態(tài)是飽腹感。當(dāng)我們的能量水平下降時，下丘腦簇會產(chǎn)生“進食時間”激素，該激素會失活或關(guān)閉MC4受體，發(fā)出“變得饑餓”的信號。吃完飯后，第二個“我吃飽了”的荷爾蒙被釋放出來。它與MC4上的同一活性位點結(jié)合，取代了饑餓激素并重新打開了受體-使我們回到了飽腹感默認值。
MC4是setmelanotide等抗肥胖藥的主要靶標，正是因為它是主開關(guān)：打開它可以控制饑餓感，同時繞過所有其他與能量有關(guān)的信號。但是直到現(xiàn)在，還不知道這種饑餓開關(guān)到底是如何工作的。
這項新研究始于一個家庭的困境，在這個家庭中，至少有八名成員由于持續(xù)的饑餓而嚴重肥胖-他們中大多數(shù)人的體重指數(shù)超過70，約為正常水平的三倍。他們的病史引起了Hadar Israel的注意，Hadar Israel是一名醫(yī)學(xué)生，他在耶路撒冷希伯來大學(xué)的Danny Ben-Zvi博士的指導(dǎo)下攻讀肥胖機理的博士學(xué)位。以色列人感到震驚的是，家庭的困境是由于家庭中發(fā)生的單一突變：一個影響MC4受體的突變。她求助于魏茨曼化學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的Moran Shalev-Benami博士，詢問電子顯微鏡的新進展是否可以幫助解釋這種特殊的突變?nèi)绾萎a(chǎn)生如此破壞性的效果。
沙列夫·貝納米(Shalev-Benami)決定對MC4的結(jié)構(gòu)進行研究，邀請以色列以客座科學(xué)家的身份加入她的實驗室。以色列與實驗室的博士后研究員Oksana Degtjarik博士一起從細胞膜中分離出大量純凈的MC4受體，讓它與setmelanotide結(jié)合并使用低溫電子顯微鏡確定了其3D結(jié)構(gòu)。該研究是與倫敦瑪麗皇后大學(xué)的Peter J. McCormick博士和耶路撒冷希伯來大學(xué)的Masha Y. Niv教授的團隊合作進行的。
3D結(jié)構(gòu)表明，塞美拉肽通過進入其結(jié)合袋來激活MC4受體-也就是說，通過直接敲擊發(fā)出飽腹感的分子開關(guān)，甚至比天然飽腹激素更有效。事實證明，該藥物具有令人驚訝的輔助作用：鈣離子進入囊袋，增強了藥物與受體的結(jié)合。在生化和計算實驗中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，與藥物相似，鈣也有助于天然飽腹感激素。
標簽： 大腦
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