北卡羅萊納州立大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種微調(diào)通過組裝生物合成產(chǎn)生抗生素的分子組裝生產(chǎn)線的方法。這項工作可以使科學家改善現(xiàn)有的抗生素，并快速有效地設(shè)計新的候選藥物。
細菌(例如大腸桿菌)利用生物合成產(chǎn)生難以人工制造的分子。
“我們已經(jīng)利用細菌為我們制造了許多藥物，”愛德華·科克勞特說。“但是我們也想對這些化合物進行改變;例如，對紅霉素有很多耐藥性。總的目標是能夠制造出具有相似活性但提高了抗藥性的分子。”
想象一下汽車裝配線：沿生產(chǎn)線的每個停靠點都有一個機器人，該機器人選擇汽車的特定零件并將其添加到整個零件中?，F(xiàn)在，用紅霉素代替汽車，并用酰基轉(zhuǎn)移酶(AT)(一種酶)代替裝配線沿線的機器人。每個AT“機器人”都會選擇一個化學模塊或擴展單元，以添加到分子中。在每個工作站，AT機器人都有430個氨基酸或殘基，這有助于它選擇要添加的擴展單元。
“不同類型的增量劑單元會影響分子的活性，”北卡羅來納州州洛德公司杰出學者，該研究的相應作者化學教授加文·威廉姆斯(Gavin Williams)說。“鑒定影響擴展單元選擇的殘基是創(chuàng)建具有所需活性的分子的一種方法。”
該團隊使用分子動力學模擬檢查了AT殘基，并確定了10個對擴展單元選擇有重大影響的殘基。然后，他們對具有這些殘基發(fā)生變化的AT酶進行了質(zhì)譜分析和體外測試，以確認其活性也發(fā)生了變化。結(jié)果支持了計算機仿真的預測。
Kalkreuter說：“這些模擬通過顯示酶隨時間的運動來預測我們可以改變酶的哪些部分。”“通常，人們會觀察酶的靜態(tài)，靜止結(jié)構(gòu)。這很難預測它們的作用，因為酶本質(zhì)上不是靜態(tài)的。在進行這項工作之前，很少有人認為或已知會影響擴展單元選擇的殘基。 ”
威廉姆斯補充說，處理殘留物可以對生物合成裝配線進行重新編程時具有更高的精度。
標簽： 藥物化合物
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