在最近關(guān)于 FDA 批準(zhǔn) aducanumab 的爭論的背景下，了解一種不以致病蛋白淀粉樣蛋白或 Tau 開始的阿爾茨海默氏癥神經(jīng)模型令人耳目一新。
埃默里大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家 Shan Ping Yu 及其同事在阿爾茨海默氏癥和癡呆癥方面發(fā)表的一篇新論文重點研究了 NMDA 受體家族的一個不尋常成員，NMDA 受體是對學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要的信號分子。他們的發(fā)現(xiàn)包含對阿爾茨海默氏癥進行額外研究的線索，包括已經(jīng)獲得 FDA 批準(zhǔn)的可用于預(yù)防的藥物，以及用于尋找風(fēng)險因素的基因。
“這不僅僅是阿爾茨海默病的另一種嚙齒動物模型，”于說。“我們正在強調(diào)一組不同的導(dǎo)致神經(jīng)的機制。”
這些機制包括鈣和神經(jīng)元過度活躍的改變，這首先發(fā)生在這個小鼠模型中，而不是以淀粉樣蛋白或 Tau 團塊為主要驅(qū)動因素的標(biāo)準(zhǔn)模型。
在過去的幾年里，Yu 和他的實驗室一直在研究中風(fēng)和大腦發(fā)育背景下的 NMDA 受體亞基 GluN3A。根據(jù)他們的研究，GluN3A 就像核反應(yīng)堆中的控制棒一樣，冷卻大腦中的信號，以免過熱。它是受體組裝的抑制部分，通常是刺激性的。
Yu 說 GluN3A 在成人大腦中的作用尚未得到充分研究，因為人們普遍認(rèn)為它會在早期發(fā)育后逐漸消失。缺失 GluN3A 基因的小鼠在生命早期會受益，因為它們具有增強的記憶力和空間學(xué)習(xí)能力。但后來，缺失基因的功能迎頭趕上，小鼠出現(xiàn)了阿爾茨海默氏癥的幾個特征，包括嗅覺缺陷、認(rèn)知能力下降、神經(jīng)和神經(jīng)炎癥，并最終出現(xiàn)淀粉樣蛋白/tau 蛋白病理。
“我們表明，幾乎所有的臨床癥狀和病理生理學(xué)都是在 GluN3A 基因敲除小鼠中以年齡依賴性方式自發(fā)發(fā)展的，”Yu 說。
Yu 說，他最初的動機是研究 GluN3A 在神經(jīng)退行性疾病中的作用，因為敲除 GluN3A 的小鼠會出現(xiàn)嗅覺功能障礙的早期癥狀，這在阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥患者中很常見。在目前的論文中，Yu 及其同事表明，GluN3A 的缺失會導(dǎo)致通常受到嚴(yán)格調(diào)控的鈣水平升高，以及他們所謂的“退行性興奮性毒性”。
這不同于在創(chuàng)傷性腦損傷或中風(fēng)中有害的興奮性毒性——更溫和、更慢性。他們將多動癥和炎癥與阿爾茨海默氏癥的“鈣假說”聯(lián)系起來——這是一個公認(rèn)的觀點，即鈣失調(diào)會導(dǎo)致神經(jīng)。Yu 說，他們對 GluN3A 作用的發(fā)現(xiàn)更多地與疾病的早期階段有關(guān)，在淀粉樣斑塊形成之前。
標(biāo)簽： 阿爾茨海默病
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