由 Wim Annaert (VIB-KU Leuven) 領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了 γ-分泌酶的早期組裝，這是一種與包括阿爾茨海默病在內(nèi)的許多細(xì)胞過程相關(guān)的蛋白質(zhì)復(fù)合物。第一步，形成兩個(gè)二聚體亞復(fù)合物，它們獨(dú)立地離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，然后才組裝成四亞基復(fù)合物。這種“扣上”機(jī)制被認(rèn)為可以防止過早組裝和活動(dòng)。這些新見解非常相關(guān)，因?yàn)?γ-分泌酶是阿爾茨海默氏癥和其他疾病的重要潛在治療靶點(diǎn)。
參與斑塊產(chǎn)生的酶復(fù)合物
γ-分泌酶最廣為人知的是切割淀粉樣前體蛋白的酶，產(chǎn)生一種稱為淀粉樣蛋白 β 的小肽，這是阿爾茨海默病患者大腦中斑塊的主要成分。自從發(fā)現(xiàn)其對(duì)疾病的影響以來，γ-分泌酶已被研究和測(cè)試為潛在的治療靶點(diǎn)，但它在體內(nèi)的作用遠(yuǎn)比產(chǎn)生淀粉樣蛋白廣泛得多。
我們現(xiàn)在知道，γ-分泌酶是由四種成分組成的復(fù)合物，其中兩種成分具有多個(gè)同源物，從而產(chǎn)生具有不同亞細(xì)胞分布的多種復(fù)合物，為底物選擇性提供了基礎(chǔ)。所有四種 γ 分泌酶成分都是跨膜蛋白，它們共同翻譯插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER)。但是直到現(xiàn)在，這四個(gè)亞基如何組裝在如此穩(wěn)定的酶復(fù)合物中仍然未知。
解剖裝配線
VIB-KU Leuven 腦與疾病研究中心的 Annaert 實(shí)驗(yàn)室專門從事膜運(yùn)輸，并且在研究 γ-分泌酶復(fù)合物方面有著悠久的記錄。通過結(jié)合生物化學(xué)和高分辨率成像，他們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 γ-分泌酶組裝過程的早期步驟。
“為了剖析組裝步驟，我們使用了由加州大學(xué)伯克利分校的 Randy Schekman(他于 2013 年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng))開發(fā)的方法，我們與他合作開展了這項(xiàng)工作。這種方法揭示了實(shí)際上有兩個(gè)二聚體四個(gè)亞基在 ER 中形成，這樣可以防止單個(gè)亞基過早分解，”Wim Annaert 說。“這些二聚體僅在此后不久才完全組裝成 γ-分泌酶復(fù)合物，在 ER 出口和它們向高爾基體復(fù)合物的過渡之間。”
只有完全組裝的復(fù)合物才能通過高爾基體運(yùn)輸?shù)讲煌?xì)胞隔室中的最終目的地。
有趣的是，二聚體組裝特征在伽馬分泌酶的高分辨率結(jié)構(gòu)中仍然可見，這表明二聚體組裝有一個(gè)“扣環(huán)模型”：二聚體的一側(cè)充當(dāng)“扣環(huán)”，而另一側(cè)充當(dāng)皮帶穿過相互作用保持完整的復(fù)合體到位。
“這種‘扣緊’機(jī)制可以防止過早處理基材，”Annaert 說。“考慮到由 γ-分泌酶控制的廣泛的底物和途徑——從發(fā)育過程到癌癥和阿爾茨海默病，這種組裝過程的精確調(diào)整允許進(jìn)一步對(duì) γ-分泌酶活性進(jìn)行時(shí)空調(diào)節(jié)。”
標(biāo)簽： 細(xì)胞
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